Fáze Ib studie LEE011 s everolimem (RAD001) a exemestanem v léčbě pokročilého karcinomu prsu s pozitivním HER2 negativním hormonálním receptorem

Kritéria pro zařazení:

• Dospělé ženy (≥ 18 let) s metastatickým nebo lokálně pokročilým karcinomem prsu
• Histologické nebo cytologické potvrzení ER+ karcinomu prsu při eskalaci dávky a HR+ karcinomu prsu při expanzi dávky
• Pro molekulární testování musí být k dispozici reprezentativní vzorek nádoru.
• Ženy po menopauze. Postmenopauzální stav je definován buď:
• Věk ≥ 18 s předchozí bilaterální ooforektomií
• Věk ≥ 60 let
• Věk <60 let s amenoreou po dobu nejméně 12 měsíců a hladiny folikuly stimulujícího hormonu (FSH) i estradiolu jsou v postmenopauzálním rozmezí (podle místní laboratoře)
• Recidiva během nebo do 12 měsíců po ukončení adjuvantní léčby letrozolem nebo anastrozolem, nebo
• Progrese během léčby letrozolem nebo anastrozolem nebo do jednoho měsíce po jejím ukončení u lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu.

• Pacienti musí mít:

  • Měřitelné onemocnění*: Alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru ≥ 20 mm konvenčními zobrazovacími technikami nebo ≥ 10 mm pomocí spirálního CT nebo MRI nebo
  • Kostní léze: lytické nebo smíšené (lytické + sklerotické) v nepřítomnosti měřitelného onemocnění, jak je definováno výše.
• Stav výkonu ECOG 0-1.
• Sérový cholesterol nalačno ≤ 300 mg/dl nebo 7,75 mmol/l a triglyceridy nalačno ≤ 2,5 × ULN. V případě překročení jedné nebo obou těchto prahových hodnot může být pacient zařazen pouze po zahájení léčby statiny a po dosažení výše uvedených hodnot

• Standardní hodnoty 12svodového EKG definované jako průměr trojitého EKG a hodnocené centrální laboratoří.

  • QTcF interval při screeningu < 450 ms (s použitím Fridericiovy korekce).
  • Klidová tepová frekvence 50-90 tepů/min

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s nadměrnou expresí HER2 pomocí lokálního laboratorního testování (barvení IHC 3+ nebo pozitivní hybridizace in situ).
• Pacientky, které dostaly více než jednu linii chemoterapie pro pokročilou rakovinu prsu.
• Předchozí léčba exemestanem nebo inhibitory mTOR* (Poznámka:

Pacienti s onemocněním refrakterním na předchozí LEE011 jsou vyloučeni z rozšíření dávky pouze pro skupinu 3).

• Historie mozkových nebo jiných metastáz do CNS.
• Klinicky významné, nekontrolované onemocnění srdce a/nebo nedávná abnormalita srdeční repolarizace včetně některého z následujících:
• Anamnéza infarktu myokardu (MI), anginy pectoris, symptomatické perikarditidy nebo bypassu koronární artérie (CABG) během 6 měsíců před vstupem do studie
• Dokumentovaná kardiomyopatie
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak je stanoveno vícenásobným hradlovým akvizičním skenem (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO)
• Syndrom dlouhého QT nebo rodinná anamnéza idiopatické náhlé smrti nebo vrozeného syndromu dlouhého QT atd.
• Klinicky významné srdeční arytmie, kompletní blokáda levého raménka, AV blokáda vysokého stupně
• Systolický krevní tlak (SBP) >160 nebo <90 mmHg
• Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni látkami, o kterých je známo, že způsobují prodloužení QTc u lidí
• Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni (do 7 dnů před zahájením studijní léčby) silnými a středně silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4/5, substráty CYP3A4/5 s úzkým terapeutickým indexem nebo rostlinnými přípravky/léky (viz bod 6.4 a dodatek 3)

Výjimky zařazovacích kritérií pro pacienty s expanzí dávky ve fázi Ib:

Část studie s expanzí dávky má 3 skupiny, dále jsou uvedeny výjimky z kritérií pro zařazení pro tyto 3 skupiny

1. Skupina 1 – Pacienti nesmějí být předtím léčeni žádnými inhibitory CDK4/6
2. Skupina 2 – Pacienti musí mít progresi onemocnění během léčby založené na inhibitoru CDK4/6 nebo do jednoho měsíce po ní
3. Skupina 3 – Pacienti musí mít progresi onemocnění během léčby založené na inhibitoru CDK4/6 nebo do jednoho měsíce po ní (kromě pacientů, kteří dříve dostávali léčbu založenou na LEE011).

Mohou platit jiné protokolem definované zahrnutí/vyloučení.