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Kurzfristige Verabreichung von Disulfiram zur Umkehrung einer latenten HIV-Infektion: eine Dosiseskalationsstudie

23. April 2020 aktualisiert von: Steven Deeks, University of California, San Francisco
Der Zweck dieser Studie ist die Bestimmung der Sicherheit, Pharmakologie und Bioaktivität von Disulfiram bei antiretroviral behandelten HIV-infizierten Erwachsenen. Die primäre Hypothese des Forschers ist, dass 3 Tage Disulfiram bei Patienten unter einer unterdrückenden antiretroviralen Therapie (ART) zu einem Anstieg der HIV-Transkription in CD4+ T-Zellen führen.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Eine antiretrovirale Kombinationstherapie für eine HIV-1-Infektion kann die Virämie bei der überwiegenden Mehrheit der motivierten Personen, die Zugang zu diesen Medikamenten haben, unter die Nachweisgrenze unterdrücken. HIV-1 persistiert jedoch in einem kleinen Pool latent infizierter CD4+-T-Gedächtniszellen, die integrierte virale Genome tragen. Obwohl es andere Reservoire für HIV-1 gibt, besteht unter Experten allgemeiner Konsens darüber, dass latente Viren (HIV-DNA in CD4+-T-Zellen mit ruhendem Gedächtnis) die Hauptbarriere für die Eradikation von HIV-1 darstellen. Ein viel diskutierter Ansatz zur Eliminierung dieses Virusreservoirs erfordert die Reaktivierung von latentem HIV-1. Es wurde gezeigt, dass Disulfiram, ein von der FDA zugelassenes Medikament zur Behandlung von Alkoholismus, die HIV-1-Genexpression in vitro aktiviert, was darauf hindeutet, dass eine Aktivierung latent infizierter Zellen in vivo erfolgen kann. Unsere primäre Hypothese ist, dass die Zugabe von Disulfiram zu einem stabil wirksamen antiretroviralen Arzneimittelschema zu einer dosisabhängigen Erhöhung der HIV-Transkription in CD4+ T-Zellen in HIV-1 bei Patienten unter hochaktiver antiretroviraler Therapie (HAART) führt.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

30

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Australien
      • Melbourne, Australien, 3004
        • Alfred Hospital
  • Vereinigte Staaten
    • California
      • San Francisco, California, Vereinigte Staaten, 94110
        • San Francisco General Hospital

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • HIV-1-Infektion
  • Alter 18 oder älter
  • HIV-Plasma-Viruslast < 50 Kopien/ml für mindestens 3 Jahre mit mindestens einer Messung pro Jahr und der letzten Viruslast innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening.
  • Erhalten einer antiretroviralen Kombinationstherapie (mindestens 3 Wirkstoffe); Die Probanden müssen ein Efavirenz-basiertes oder ein Ritonavir-basiertes Regime erhalten
  • Zwei CD4+-T-Zellzahlen von mehr als 350 Zellen/µl in den sechs Monaten vor dem Screening
  • Bereit, einen Tag vor, während des dreitägigen Zeitraums, in dem Disulfiram verabreicht wird, und des zweiwöchigen Zeitraums unmittelbar nach der Disulfiram-Verabreichung auf Alkohol zu verzichten

Ausschlusskriterien:

  • Aktuelle Alkoholkonsumstörung oder gefährlicher Alkoholkonsum
  • Derzeitige Verwendung von Arzneimittelformulierungen, die Alkohol enthalten oder enthalten könnten, einschließlich der Gelatinekapsel und flüssigen Formulierungen von Ritonavir, Ritonavir/Lopinavir, Amprenavir und Fosamprenavir.
  • Aktuelle Anwendung von Tipranavir oder Maraviroc.
  • Gegenwärtige Anwendung von Zidovudin, Stavudin oder Didanosin (da Disulfiram möglicherweise starke irreversible hemmende Wirkungen auf den mitochondrialen Metabolismus hat und daher die Toxizität dieser Arzneimittel verschlimmern könnte).
  • Die gleichzeitige Anwendung von Rivaroxaban (einem CYP3A-metabolisierten Medikament), da die Cytochrom-P450-hemmende Wirkung von Disulfiram auf Rivaroxaban nicht bekannt ist.
  • Aktuelle Verwendung von Warfarin
  • Patienten, die beabsichtigen, die antiretrovirale Therapie in den nächsten 2 Wochen aus irgendeinem Grund zu ändern.
  • Schwere Krankheit, die einen Krankenhausaufenthalt oder elterliche Antibiotika innerhalb der letzten 3 Monate erfordert
  • Ein Screening-Hämoglobin unter 12,5 g/dL
  • Ein TSH-Screening im Einklang mit einer Hypothyreose
  • Signifikante Nierenerkrankung oder akute Nephritis
  • Signifikante Myokarderkrankung oder diagnostizierte koronare Herzkrankheit
  • Bedeutende Atemwegserkrankung
  • Vorgeschichte von Psychosen, Anfallsleiden, abnormalem Elektroenzephalogramm oder Hirnschädigung mit signifikantem anhaltendem neurologischem Defizit.
  • Klinisch aktive Hepatitis, nachgewiesen durch klinische Gelbsucht oder Anomalien bei Leberfunktionstests von Grad 2 oder höher.
  • Leberzirrhose oder dekompensierte chronische Lebererkrankung.
  • Diabetes oder aktuelle Hypothyreose.
  • Gleichzeitige Behandlung mit immunmodulatorischen Arzneimitteln oder Exposition gegenüber einem immunmodulatorischen Arzneimittel in den letzten 16 Wochen.
  • Kürzliche Exposition (innerhalb der letzten 8 Wochen) gegenüber einem Impfstoff.
  • Schwangere oder stillende Frauen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, während des gesamten Studienzeitraums eine Doppelbarriere-Methode zur Empfängnisverhütung anzuwenden.
  • Signifikanter Substanzkonsum, der nach Ansicht des Prüfarztes wahrscheinlich die Durchführung der Studie beeinträchtigt.
  • Vorherige oder aktuelle Anwendung von Disulfiram, Vorinostat oder anderen experimentellen Mitteln, die mit der Absicht verwendet wurden, das HIV-1-Virusreservoir zu stören
  • Derzeitige Anwendung eines antiretroviralen Regimes, das weder Efavirenz noch einen Proteasehemmer enthält

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Grundlegende Wissenschaft
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Disulfiram 500 mg
500 mg Disulfiram oral pro Tag für 3 Tage
Arzneimittel: Disulfiram
Diese Studie wird Open-Label-Disulfiram bereitstellen. Die Probanden nehmen 3 Tage lang 1 Dosis Disulfiram pro Tag ein.
Andere Namen:
  • Antabus, NDC 0093-5036-01
Experimental: Disulfiram 1000 mg
1000 mg Disulfiram oral pro Tag für 3 Tage
Arzneimittel: Disulfiram
Diese Studie wird Open-Label-Disulfiram bereitstellen. Die Probanden nehmen 3 Tage lang 1 Dosis Disulfiram pro Tag ein.
Andere Namen:
  • Antabus, NDC 0093-5036-01
Experimental: Disulfiram 2000 mg
2000 mg Disulfiram pro Mund und Tag für 3 Tage
Arzneimittel: Disulfiram
Diese Studie wird Open-Label-Disulfiram bereitstellen. Die Probanden nehmen 3 Tage lang 1 Dosis Disulfiram pro Tag ein.
Andere Namen:
  • Antabus, NDC 0093-5036-01

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Zellassoziierte HIV-RNA
Zeitfenster: Grundlinie und 3 Tage
Fold change zellassoziierte HIV-RNA in Gesamt-CD4-T-Zellen.
Grundlinie und 3 Tage

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Plasma-HIV-RNA
Zeitfenster: Grundlinie und 3 Tage
Vielfache Veränderung der Plasma-HIV-RNA-Spiegel vom Ausgangswert bis zum 3. Tag
Grundlinie und 3 Tage
Provirale HIV-DNA
Zeitfenster: Baseline und 30 Tage
Vielfache Veränderung der HIV-DNA-Spiegel zwischen Baseline und Tag 30
Baseline und 30 Tage

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Pharmakokinetik von Disufiram
Zeitfenster: 31 Tage
Die Plasmakonzentrationen von Disulfiram wurden am Dosierungstag 1 (Stunde 0, 2 und 6), Tag 2 (Stunde 0) und Tag 3 (Stunde 0, 2 und 6) sowie an den Tagen 4, 8 und nach der Dosierung gemessen. und 31. Die Werte der Fläche unter der Kurve (AUC) über 72 Stunden wurden geschätzt.
31 Tage

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

University of California, San Francisco

Mitarbeiter

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)
Monash University
amfAR, The Foundation for AIDS Research

Ermittler

  • Hauptermittler: Steven Deeks, MD, University of Californa, San Francisco
  • Hauptermittler: Julian Elliott, MD, Monash University

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. September 2013

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. Mai 2014

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. Mai 2014

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

12. September 2013

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

16. September 2013

Zuerst gepostet (Schätzen)

17. September 2013

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

5. Mai 2020

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

23. April 2020

Zuletzt verifiziert

1. Dezember 2018

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 13-10948
  • DAIDS-ES ID 11864 (Andere Zuschuss-/Finanzierungsnummer: NIAID)
  • K24AI069994 (US NIH Stipendium/Vertrag)

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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