Offene pharmakokinetische Studie von OZ439 und Piperaquin zur Verabreichung von OZ439+TPGS-Granulat zur oralen Suspension allein oder mit entweder Piperaquinphosphat-Tabletten oder Granulat zur oralen Lösung bei gesunden Probanden

Einschlusskriterien:

• gesund, männlich oder weiblich, jede Rasse im Alter von 18 bis 55 Jahren beim Screening
• Body-Mass-Index von 18–30 kg/m2 inklusive; und ein Gesamtkörpergewicht >50 kg und bis zu 100 kg beim Screening

• Frauen müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest haben, nicht stillen und nicht gebärfähig sein, bestätigt durch:

  • natürliche (spontane) postmenopausale Erkrankung, definiert als Amenorrhoe für 12 Monate ohne alternative medizinische Ursache mit einem Screening-FSH-Wert > 25 IE/l für die Postmenopause
  • irreversible chirurgische Sterilisation durch bilaterale Oophorektomie oder bilaterale Salpingektomie, jedoch nicht Tubenligatur (mit oder ohne Hysterektomie) vor mindestens sechs Monaten
• Muss der Anwendung akzeptabler Verhütungsmethoden zustimmen. Männer müssen akzeptable Verhütungsmethoden anwenden, wenn die Partnerin des männlichen Probanden vom Zeitpunkt der ersten Verabreichung der Behandlung oder Studienmedikation bis 3 Monate nach Verabreichung der letzten Dosis der Studienmedikation schwanger werden könnte

Es muss eine der folgenden akzeptablen Verhütungsmethoden angewendet werden:

• Kondom & Verschlusskappe (Zwerchfell- oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappe) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Zäpfchen)
• Chirurgische Sterilisation (Vasektomie mit Dokumentation der Azoospermie) und eine Barrieremethode (Kondom oder Verschlusskappe [Zwerchfell oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappen] unter Verwendung von spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Zäpfchen)
• Die Partnerin verwendet orale Kontrazeptiva (kombinierte Östrogen-/Progesteronpillen), injizierbares Progesteron oder subdermale Implantate und eine Barrieremethode (wie oben).
• Die Partnerin verwendet ein ärztlich verordnetes, topisch anzuwendendes transdermales Verhütungspflaster und eine Barrieremethode (wie oben).
• Bei der Partnerin wurde eine Tubenunterbindung (Sterilisation) dokumentiert. Darüber hinaus muss eine Barrieremethode (wie oben) verwendet werden
• Bei der Partnerin wurde die Platzierung eines Intrauterinpessars oder -systems und die Anwendung einer Barrieremethode (wie oben) dokumentiert.

• Echte Abstinenz: wenn sie mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Person übereinstimmt. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Post-Ovulations-Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Abstinente Probanden müssen der Anwendung einer der oben genannten Verhütungsmethoden zustimmen, wenn sexuelle Beziehungen während der Studie oder bis zu 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments beginnen

  • Die Probanden sollten ab dem Zeitpunkt der Verabreichung der Studienmedikation bis 3 Monate nach der Studienmedikation keine Eizellen und Spermien spenden
  • Muss in der Lage sein, die Anforderungen des Protokolls zu verstehen und einzuhalten, und muss die Einverständniserklärung unterzeichnet haben, bevor er sich studienbezogenen Verfahren unterzieht

Ausschlusskriterien:

• Männliche Probanden mit Partnerinnen, die zum Zeitpunkt der Verabreichung der Studienmedikation schwanger sind oder stillen
• an einer klinisch bedeutsamen Krankheit oder einem Zustand oder einer Krankheit leidet, die die Aufnahme, Verteilung oder Ausscheidung des Arzneimittels beeinträchtigen könnte
• Vorgeschichte einer allergischen Reaktion auf Verbindungen auf Artemisinin-Basis, 4-Aminochinolinen wie Piperaquin oder einer anderen klinisch relevanten Allergie gegen Medikamente oder Nahrungsmittel
• Alle klinisch signifikanten abnormalen Labor-, Vitalparameter- oder anderen Sicherheitsbefunde, die anhand der Anamnese, körperlichen Untersuchung oder anderen Untersuchungen beim Screening oder bei der Aufnahme festgestellt werden
• Anamnese oder aktuelle Hinweise auf klinisch relevante kardiovaskuläre, pulmonale, hepatische, renale, gastrointestinale (ausgenommen Appendektomie und Cholezystektomie), hämatologische, endokrinologische, immunologische, metabolische, neurologische, onkologische, psychiatrische, urologische oder andere Erkrankungen oder aktuelle Infektionen
• Vorgeschichte einer Post-Antibiotika-Kolitis
• Elektrokardiogramm-Anomalien im 12-Kanal-Elektrokardiogramm (beim Screening) und/oder im 24-Stunden-Holter-Elektrokardiogramm (beim Screening), die nach Ansicht des Prüfarztes klinisch relevant sind oder die EKG-Analyse beeinträchtigen

• Vorgeschichte klinisch signifikanter Elektrokardiogramm-Anomalien oder einer der folgenden Anomalien beim Screening oder bei der Aufnahme:

  • PR >200ms
  • QRS-Komplex >120 ms
  • QTcB oder QTcF > 450 ms oder verkürztes QTcB oder QTcF weniger als 340 ms für Männer und Frauen oder Familienanamnese mit langem QT-Syndrom oder plötzlichem Tod
  • Jeder Grad eines Herzblocks (z. B. atrioventrikulärer Block ersten, zweiten oder dritten Grades, unvollständiger, vollständiger oder intermittierender Schenkelblock)
  • Abnormale T-Wellen-Morphologie / markante U-Wellen
• Positive Ergebnisse bei einem der serologischen Tests auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen, Anti-Hepatitis-Core-Antikörper, Hepatitis-C-Antikörper und HIV-1- und -2-Antikörper
• Bestätigte positive Ergebnisse des Urin-Drogentests (Amphetamine, Benzodiazepine, Kokain, Cannabinoide, Opiate, Barbiturate und Methadon) oder des Alkohol-Atemtests beim Screening und bei der Aufnahme
• Anamnese oder klinischer Nachweis von Alkoholmissbrauch oder Freizeitdrogenmissbrauch innerhalb der 2 Jahre nach dem Screening
• Mental zurückgeblieben
• Teilnahme an einer Arzneimittelstudie innerhalb von 90 Tagen nach Verabreichung des Arzneimittels
• Verwendung JEGLICHER verschreibungspflichtiger oder rezeptfreier Medikamente innerhalb von 3 Wochen nach Verabreichung des Studienmedikaments oder von Vitaminen oder Kräuterzusätzen innerhalb von 2 Wochen nach Verabreichung des Studienmedikaments, sofern keine vorherige Genehmigung erteilt wird. Eine intermittierende Anwendung von Paracetamol in Dosen von bis zu 2 g/Tag ist zulässig
• Verwendung mäßiger/starker Inhibitoren und/oder Induktoren von CYP450 in 4 Wochen der Arzneimittelverabreichung (oder mindestens 5 Halbwertszeiten der Verbindung, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist)
• Venen, die für eine intravenöse Punktion oder Kanülierung an einem der Arme ungeeignet sind (Venen, die schwer zu lokalisieren, schwer zu erreichen oder zu punktieren sind, oder Venen, die dazu neigen, während oder nach der Punktion zu reißen)
• Transaminasen, Bilirubin, Serumkalium außerhalb des normalen Bereichs beim Screening oder bei der Aufnahme
• Hämoglobin < Untergrenze des Normalwerts beim Screening oder bei der Aufnahme
• Spende von >500 ml Blut innerhalb von 90 Tagen vor der Arzneimittelverabreichung
• Vor dem Screening muss man mindestens drei Monate lang Nichtraucher sein. „Tabakkonsum“ umfasst das Rauchen sowie den Konsum von Schnupftabak, Kautabak und anderen nikotinhaltigen Produkten. Es dürfen keine nicht nikotinhaltigen Raucherentwöhnungshilfen verwendet werden, z.B. Vareniclin, mindestens drei Monate vor dem Screening
• Jeglicher Verzehr von Grapefruit, Sevilla-Orangen, Wildtrauben, schwarzen Maulbeeren, Granatäpfeln als Fruchtsaft, Marmelade oder als rohe Frucht innerhalb von 7 Tagen vor der Dosierung des Studienmedikaments und während der gesamten Studie
• Alle Umstände oder Bedingungen, die die vollständige Teilnahme an der Studie oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen können
• Geschäftsunfähigkeit oder eingeschränkte Geschäftsfähigkeit zum Zeitpunkt des Screenings
• Vegetarier, Veganer oder alle Ernährungseinschränkungen, die im Widerspruch zu den standardisierten Menüs der Studie stehen