Pharmakogenetisches Entscheidungsunterstützungs-IT-System für psychiatrische Krankenhausaufenthalte: RCT (CYP-GUIDES)

Über 1,4 Millionen Krankenhauseinweisungen wegen psychischer Erkrankungen erfolgen jährlich in den Vereinigten Staaten (3,4 % aller Krankenhauseinweisungen), und mehr als die Hälfte erfolgt wegen Major Depression (MDD). Bemerkenswerterweise werden von den 30 Antidepressiva und Antipsychotika, die zur Behandlung von MDD zur Verfügung stehen, fast 50 % hauptsächlich durch das vom CYP2D6-Gen codierte Leberenzym metabolisiert. Das CYP2D6-Gen zeichnet sich durch häufige Sequenz- und Strukturpolymorphismen aus, die die Kapazität des Enzyms deutlich beeinträchtigen, was bei 60 % der Patienten zu einer Abnahme oder Zunahme des Arzneimittelstoffwechsels führt und Herausforderungen für das therapeutische Management mit sich bringt. Die durch CYP2D6-Genpolymorphismen verursachten Stoffwechselveränderungen können längere Krankenhausaufenthalte aufgrund von „Versuch-und-Irrtum“-Verschreibungen erfordern, was die Verbesserung des Gesundheitszustands verzögert und Ressourcen verbraucht. Zuverlässige Genotyptests sind jetzt verfügbar, um eine Reihe von 21 Genveränderungen nachzuweisen. Die Verschreibung von Psychopharmaka mit Kenntnis des CYP2D6-Genstatus des Patienten ist potenziell kosteneffektiv.

Für diese Forschung führt das Genetics Research Center die CYP2D6-Genotypisierung durch, und das Clinical Evaluation and Monitoring System (CEMS) des Institute of Living übermittelt explizite Warnungen bezüglich der Verschreibung oder des Verbots bestimmter Psychopharmaka.

Die RCT wird die Ergebnisse bei Patienten vergleichen, deren Behandlung sich am CYP2D6-Funktionsstatus und pharmakogenetischen Warnungen orientiert, mit der Standardbehandlung, um die Hypothese zu testen, dass die Bereitstellung klinisch umsetzbarer Verschreibungs- oder Verschreibungsinformationen die Krankenhausaufenthaltsdauer und die nachfolgende Wiederaufnahme verkürzen kann.

Unter Verwendung von Mitteln aus AHRQ R01 HS022304-01 wird das RCT Patienten aufnehmen, die in den nächsten 5 Jahren mit einer MDD-Diagnose zur IOL zugelassen werden und zum Zeitpunkt der Aufnahme eine psychotrope Therapie erhalten oder während des Krankenhausaufenthalts eine psychotrope Therapie erhalten. Die Patienten werden einer standardmäßigen Pharmakotherapie (Gruppe S) zugeordnet, bei der der CYP2D6-Genotyp bestimmt, aber nicht an den Kliniker übermittelt wird, und die psychotrope Therapie der institutionellen Norm folgt. Die Patienten werden einer genetisch gesteuerten Pharmakotherapie (Gruppe G) zugewiesen, bei der pharmakogenetische Warnungen basierend auf dem CYP2D6-Genotyp innerhalb von 48 Stunden nach der Aufnahme über CEMS an den Kliniker übermittelt werden. Die Genotypisierung umfasst 19 häufige Polymorphismen in CYP2D6 und deren Quantifizierung in einen Arzneimittelstoffwechsel-Reserveindex, um Werte einer subnormalen Funktion (langsamer Metabolisierer) oder einer supranormalen Funktion (schneller Metabolisierer) zu ermitteln. Für die geschätzten 40 % der Patienten in Gruppe G, die langsame oder schnelle Metabolisierer sind, wird CEMS Medikamente verbieten, die wichtige CYP2D6-Substrate sind.

Der PI ist Dr. Gualberto Ruaño, Direktor des GRC, und der leitende Kliniker und Co-I ist Dr. John Goethe, pensionierter Direktor des Burlingame Research Center von IOL. Dr. Ruaño und Goethe haben zuvor 15 Jahre lang an der Pharmakogenetik von CYP450 und Psychopharmaka zusammengearbeitet. Dr. Theodore Holford von der Yale University fungiert als statistischer Berater.

Der erwartete Nutzen ist das quantitative Verständnis der pharmakogenetischen CYP2D6-Informationen zu den Ergebnissen und den damit verbundenen Kosten einer psychiatrischen Krankenhauseinweisung. Wichtig ist, dass dieses Programm objektive Benchmarking-Daten für die vergleichende Wirksamkeit der CYP2D6-Genotypisierung als Richtschnur für die psychiatrische stationäre Verschreibung liefern wird.

Die spezifischen Ziele sind:

1. RCT-REKRUTIERUNG: Zur Rekrutierung von Patienten mit schwerer depressiver Störung, die in die IOL aufgenommen wurden, und zufällige Zuordnung zu Gruppe G (genetisch gesteuert) und Gruppe S (Standardbehandlung).
2. RCT-INTERVENTION: Durchführung einer CYP2D6-Genotypisierung von Null-Allelen (*3, *4, *4XN, *5, *6, *7, *8, *11, *12, *14, *15), defizienten Allelen (*9 , *10, *17, *29, *41), funktionelle Varianten (*1, *2) und schnelle Allele (*1XN, *2XN, *2a, *35) für alle Patienten. In Gruppe G wird das Genotypisierungsergebnis dem behandelnden Kliniker mit Verschreibungs- und Verschreibungswarnungen für CYP2D6-Substrat-Medikamente mitgeteilt; in Gruppe S wird der Genotyp zurückgehalten. CEMS lieferte Ergebnisse für 826 Patienten.
3. PRIMÄRER ENDPUNKT: Vergleich der Dauer des Krankenhausaufenthalts für alle Patienten in den Gruppen G vs. S.
4. SEKUNDÄRER ENDPUNKT: Vergleich der Raten der 30-tägigen Wiederaufnahme in eine psychiatrische Klinik in Gruppe G vs. S.
5. ZUSÄTZLICHE STUDIEN: Um den Einfluss der genetischen Stratifizierung in den Gruppen G vs. S. in Bezug auf die primären und sekundären Endpunkte und die spezifische Arzneimittelanwendung (Entfernung, Hinzufügung, Mitverschreibung) zu bewerten.