Sistema informatico di supporto alle decisioni farmacogenetiche per il ricovero psichiatrico: RCT (CYP-GUIDES)

Ogni anno negli Stati Uniti si verificano oltre 1,4 milioni di ricoveri per condizioni di salute mentale (3,4% di tutti i ricoveri) e più della metà sono per disturbo depressivo maggiore (MDD). Sorprendentemente, dei 30 farmaci antidepressivi e antipsicotici disponibili per il trattamento della MDD, quasi il 50% è principalmente metabolizzato dall'enzima epatico codificato dal gene CYP2D6. Il gene CYP2D6 è noto per la sequenza comune e per i polimorfismi strutturali che influenzano notevolmente la capacità dell'enzima, causando una diminuzione o un aumento del metabolismo del farmaco nel 60% dei pazienti e creando sfide per la gestione terapeutica. Le alterazioni metaboliche causate dai polimorfismi del gene CYP2D6 possono richiedere ricoveri più lunghi a causa della prescrizione "per tentativi ed errori", che ritarda il miglioramento dello stato di salute e consuma risorse. È ora disponibile un test affidabile del genotipo per rilevare una serie di 21 alterazioni geniche. La prescrizione di psicotropi utilizzando la conoscenza dello stato del gene CYP2D6 del paziente è potenzialmente conveniente.

Per questa ricerca, il Genetics Research Center esegue la genotipizzazione del CYP2D6 e il Clinical Evaluation and Monitoring System (CEMS) dell'Institute of Living trasmette avvisi espliciti riguardanti la prescrizione o il divieto di specifici psicotropi.

L'RCT confronterà i risultati nei pazienti il ​​cui trattamento è guidato dallo stato funzionale del CYP2D6 e dagli allarmi farmacogenetici rispetto al trattamento standard per testare l'ipotesi che la fornitura di informazioni su prescrizioni o proscrizioni clinicamente utilizzabili possa ridurre la durata del ricovero ospedaliero e ridurre la successiva riammissione.

Utilizzando i fondi dell'AHRQ R01 HS022304-01, l'RCT arruolerà i pazienti ricoverati in IOL nei prossimi 5 anni con una diagnosi di MDD e che stanno ricevendo una terapia psicotropa al momento del ricovero o che riceveranno una terapia psicotropa durante il ricovero. I pazienti verranno assegnati alla farmacoterapia standard di cura (Gruppo S), dove il genotipo CYP2D6 è determinato ma non trasmesso al medico e la terapia psicotropa segue la norma istituzionale. I pazienti verranno assegnati alla farmacoterapia geneticamente guidata (Gruppo G) in cui gli avvisi farmacogenetici basati sul genotipo CYP2D6 vengono forniti tramite CEMS al medico entro 48 ore dal ricovero. La genotipizzazione comprende 19 polimorfismi comuni nel CYP2D6 e la loro quantificazione in un indice di riserva del metabolismo del farmaco per stabilire livelli di funzione sub-normale (metabolizzatore scarso) o funzione sopra-normale (metabolizzatore rapido). Per il 40% stimato dei pazienti del gruppo G che sono metabolizzatori lenti o rapidi, il CEMS proibirà i farmaci che sono i principali substrati del CYP2D6.

Il PI è il Dr. Gualberto Ruaño, Direttore del GRC, e il clinico capo e Co-I è il Dr. John Goethe, direttore in pensione del Burlingame Research Center della IOL. Dott. Ruaño e Goethe hanno precedentemente collaborato per 15 anni sulla farmacogenetica del CYP450 e sugli psicotropi. Il Dr. Theodore Holford della Yale University funge da consulente statistico.

I benefici attesi sono la comprensione quantitativa delle informazioni farmacogenetiche del CYP2D6 sugli esiti e sui costi associati del ricovero psichiatrico. È importante sottolineare che questo programma fornirà dati di benchmarking oggettivi per l'efficacia comparativa della genotipizzazione del CYP2D6 per guidare la prescrizione di pazienti psichiatrici.

Gli Obiettivi Specifici sono:

1. RECLUTAMENTO RCT: Reclutare pazienti con Disturbo Depressivo Maggiore ammessi alla IOL e assegnarli in modo casuale al Gruppo G (geneticamente guidato) e al Gruppo S (standard di cura).
2. INTERVENTO RCT: condurre la genotipizzazione CYP2D6 di alleli nulli (*3, *4, *4XN, *5, *6, *7, *8, *11, *12, *14, *15), alleli carenti (*9 , *10, *17, *29, *41), varianti funzionali (*1, *2) e alleli rapidi (*1XN, *2XN, *2a, *35) per tutti i pazienti. Nel gruppo G il risultato della genotipizzazione viene comunicato al medico curante con avvisi di prescrizione e prescrizione per i farmaci substrato del CYP2D6; nel gruppo S, il genotipo è trattenuto. Il CEMS ha fornito risultati per 826 pazienti.
3. ENDPOINT PRIMARIO: confrontare la durata del ricovero per tutti i pazienti nei gruppi G rispetto a S.
4. ENDPOINT SECONDARIO: confrontare i tassi di riammissione in ospedale psichiatrico di 30 giorni nel gruppo G rispetto a S.
5. STUDI AUSILIARI: Valutare l'impatto della stratificazione genetica nei gruppi G rispetto a S. per quanto riguarda gli endpoint primari e secondari e l'utilizzo specifico del farmaco (rimozioni, aggiunte, co-prescrizioni).