Pneumokokken-Impfstoff mit 23-valentem Polysaccharid bei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis unter Anti-TNF-Therapie

Siebzehn JIA-Patienten (Kriterien der International League Against Rheumatism) wurden in der Abteilung für pädiatrische Rheumatologie des Instituts für Kinder des Hospitals das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo nachuntersucht und waren refraktär gegenüber Methotrexat [mittlere Dosis 0,9 mg/kg/Woche (0,7 - 1)] wird unmittelbar vor der Assoziation von Anti-TNF (Etanercept 0,8 mg/kg/Woche, Gruppe 1) mit der vorherigen Therapie aufgenommen. Die Kontrollgruppe (Gruppe 2) besteht aus 10 JIA-Patienten mit einer stabilen Methotrexat-Dosis [mittlere Dosis 0,8 mg/kg/Woche (0,3-1,0)]. Jedem Studienteilnehmer wird im Impfzentrum desselben Krankenhauses eine intramuskuläre Dosis PPV23 (Sanofi Pasteur), Charge B0381-3, verabreicht.

Die Teilnehmer sind ≥ 5 und ≤ 18 Jahre alt und Patienten mit vorheriger Impfung gegen S. pneumoniae werden ausgeschlossen. Diese Studie wurde von der lokalen Ethikkommission unseres Universitätsklinikums genehmigt und von allen Teilnehmern oder ihren Erziehungsberechtigten wurde eine informierte Zustimmung eingeholt.

Immunogenität des Impfstoffs Blutproben werden vor der Impfung, 2 Monate und 12 Monate nach der Impfung für 7 Pneumokokken-Serotypen (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F) entnommen. Die Proben werden zentrifugiert und das Serum wird eingefroren und bis zum Test bei -70 ◦C gelagert. Um unspezifische Antikörper, die eine Kreuzreaktivität aufweisen können, zu eliminieren, werden die Proben mit dem C-Polysaccharid und mit dem heterologen Serotyp 22F vorabsorbiert.

Die Serologie für jeden Serotyp wird durch einen Enzymimmunoassay durchgeführt, und die Immunogenitätsendpunkte umfassen die Seroprotektionsrate (SP) (Prozentsatz der Probanden, die Antikörpertiter von ≥ 1,3 Mikrogramm/ml erreichen), die Serokonversionsrate (SC) (Prozentsatz der Probanden mit einem Minimum von 2-fach Anstieg der Antikörpertiter nach der Impfung) und das geometrische Mittel der Antikörperkonzentration (GMC). Ein angemessenes Ansprechen auf den Impfstoff wird in Betracht gezogen, wenn SC bei mindestens 50 % aller sieben Impfstoff-Serotypen auftreten.

Während des Zeitraums von einem Jahr nach der PPV23-Impfung werden alle Infektionen der oberen und unteren Atemwege während der klinischen Termine wöchentlich erfasst.

Sicherheit: Die Anzahl der Teilnehmer mit lokalen und systemischen unerwünschten Ereignissen wird als Maß für Sicherheit und Verträglichkeit bewertet. Lokale Reaktionen wurden als mit dem PPV23 in Zusammenhang stehend betrachtet, während systemische unerwünschte Ereignisse einzeln analysiert wurden, um ihre Kausalität zu bestimmen. Schwere unerwünschte Ereignisse wurden als solche definiert, die einen Krankenhausaufenthalt oder den Tod erforderten.

Klinische, Labor- und Therapiebewertung: Alle Patienten werden am Tag der Impfung, 2 Monate und 12 Monate nach der Immunisierung auf klinische und Laborparameter untersucht: Anzahl der aktiven Gelenke (Schwellung innerhalb eines Gelenks oder Einschränkung des Bewegungsbereichs der Gelenke mit Gelenkschmerzen oder -empfindlichkeit), Anzahl eingeschränkter Gelenke, Morgensteifigkeit, globale Beurteilung der Arthritisaktivität durch Patient und Arzt, gemessen mit Schmerzscores auf der visuellen Analogskala (VAS) und validierte brasilianische Version des Childhood Health Assessment Questionnaire (CHAQ). Die Erythrozytensedimentationsrate (ESR) wurde nach der Westergreen-Methode und das C-reaktive Protein (CRP) nach der Nephelometrie bewertet. Der Juvenile Arthritis Disease Activity Score with 27-Joint Reduced Count (JADAS-27), definiert als die lineare Summe der Scores von 4 Komponenten [allgemeine Beurteilung der Krankheitsaktivität durch den Arzt (gemessen auf einem 10-cm-VAS), Eltern/Patient global Einschätzung des Wohlbefindens (gemessen an einem 10-cm-VAS); Anzahl aktiver Gelenke (0-27 Gelenke); und ESR] (Bereich: 0 - 57 Punkte), wird bei allen JIA-Patienten berechnet. Die aktuelle Begleitbehandlung mit nichtsteroidalen Antirheumatika, Prednison, Methotrexat, Leflunomid und Cyclosporin wird bewertet.

Statistische Analyse: Immunogenitäts- und Sicherheitsanalysen sind beschreibend und die Daten werden als Zahl (%) oder Median (Bereich) dargestellt. Die GMCs werden zwischen JIA-Patienten mit und ohne Anti-TNF-Therapie unter Verwendung eines zweiseitigen Student-t-Tests oder eines Mann-Whitney-U-Tests auf den log10-transformierten Titern verglichen. Die prospektive Analyse von GMCs für jeden der sieben Pneumokokken-Serotypen wird durch Friedman Repeated Measures ANOVA on Ranks durchgeführt. Kategoriale Variablen (Seroprotektions- und Serokonversionsrate, Prednison- und immunsuppressiver Drogenkonsum) werden unter Verwendung des exakten Fisher-Tests verglichen. Die prospektive Analyse der Seroprotektions- und Serokonversionsraten für jeden der sieben Pneumokokken-Serotypen wird mit dem McNemar-Test durchgeführt. Die Auswirkungen vor und nach der Impfung auf die Krankheitsaktivität werden mit dem Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test analysiert. Die statistische Signifikanz wurde auf einen p-Wert < 0,05 festgelegt.