Biomarker zur Vorhersage des Behandlungsansprechens auf Sirolimus und Chemotherapie bei Patienten mit akuter myeloischer Hochrisiko-Leukämie

Einschlusskriterien:

1. Bei den Patienten muss ein histologischer Nachweis einer akuten myeloischen Leukämie mit hohem Risiko vorliegen, der als einer der folgenden Punkte definiert ist:

   1. Primäre refraktäre Nicht-M3-AML

      • Restleukämie nach mindestens 2 vorangegangenen Chemotherapiezyklen (gleich oder unterschiedlich)
      • Hinweise auf ein Wiederauftreten der Leukämie nach einer Nadir-Knochenmarkbiopsie belegen keinen Hinweis auf eine verbleibende Leukämie.
      • Hinweise auf eine Leukämie nach einer Induktionstherapie, die nach Ansicht des Prüfarztes für eine erneute Induktion mit einer Sirolimus/MEC-Therapie geeignet wäre.
   2. Rezidivierte Nicht-M3-AML
   3. Zuvor unbehandeltes Nicht-M3-AML-Alter > 60 Jahre ohne Anzeichen eines günstigen Karyotyps, definiert durch das Vorhandensein von t(8;21)(q22;q22) [AML1-ETO], inv16(p13;q22) oder t(16;16) (p13;q22) [CBFβ;MYH11] durch Zytogenetik, FISH oder RT-PCR
   4. Zuvor unbehandelte sekundäre AML (aufgrund einer vorangegangenen hämatologischen Malignität oder nach einer Strahlen- oder Chemotherapietherapie für eine andere Krankheit) ohne Anzeichen eines günstigen Karyotyps, definiert durch das Vorhandensein von t(8;21)(q22;q22) [AML1-ETO], inv16(p13 ;q22) oder t(16;16)(p13;q22) [CBFβ;MYH11] durch Zytogenetik, FISH oder RT-PCR
2. Die Probanden müssen ≥ 18 Jahre alt sein.
3. Die Probanden müssen einen ECOG-Leistungsstatus von 2 oder weniger haben (siehe Anhang 1).
4. Die Probanden müssen eine Lebenserwartung von mindestens 4 Wochen haben.
5. Die Probanden müssen in der Lage sein, orale Medikamente einzunehmen.
6. Die Probanden müssen sich von den toxischen Wirkungen einer vorherigen Chemotherapie bis zum Grad 1 (außer Alopezie) erholt haben.

7. Erforderliche anfängliche Laborwerte:

   1. Kreatinin ≤ 2,0 mg/dl
   2. Gesamt- oder direktes Bilirubin ≤ 1,5 mg/dl; SGPT (ALT) ≤ 3xULN
   3. negativer Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter.
8. Patienten müssen in der Lage sein, ihre Einwilligung zu unterzeichnen und bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne und Labortests einzuhalten.
9. Die Probanden müssen eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von ≥ 45 % haben.

Ausschlusskriterien:

1. Probanden mit FAB M3 (t (15; 17) (q22; q21) [PML-RARα]) sind nicht teilnahmeberechtigt.

2. Die Probanden dürfen keine Chemotherapeutika (außer Hydroxyharnstoff) erhalten.

   a) Intrathekales Methotrexat und Cytarabin sind zulässig.

3. Die Probanden dürfen außer Erythropoietin keine Wachstumsfaktoren erhalten.
4. Personen mit einer „derzeit aktiven“ zweiten bösartigen Erkrankung, mit Ausnahme von Nicht-Melanom-Hautkrebs, sind nicht teilnahmeberechtigt.
5. Personen mit unkontrolliertem Bluthochdruck, instabiler Angina pectoris, symptomatischer Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate oder schwerer unkontrollierter Herzrhythmusstörung sind nicht teilnahmeberechtigt.

6. Fächer, die Folgendes absolvieren, sind nicht teilnahmeberechtigt:

   1. Carbamazepin (z. B. Tegretol)
   2. Rifabutin (z. B. Mycobutin) oder
   3. Rifampin (z. B. Rifadin)
   4. Rifapentin (z. B. Priftin)
   5. Johanniskraut
   6. Clarithromycin (z. B. Biaxin)
   7. Cyclosporin (z.B. Neoral oder Sandimmun)
   8. Diltiazem (z. B. Cardizem)
   9. Erythromycin (z. B. Akne-Mycin, Ery-Tab)
   10. Itraconazol (z. B. Sporanox)
   11. Ketoconazol (z. B. Nizoral)
   12. Telithromycin (z. B. Ketek)
   13. Verapamil (z. B. Calan SR, Isoptin, Verelan)
   14. Voriconazol (z. B. VFEND)
   15. Tacrolimus (z.B. Prograf) Probanden, die innerhalb von 72 Stunden nach Beginn der Studienmedikation Fluconozol, Voriconizol, Itraconazol, Posaconazol und Ketokonazol einnehmen, sind nicht teilnahmeberechtigt. Die Wiedereinnahme von Fluconozol, Voriconizol, Itraconazol, Posaconazol, Ketokonazol und Diltiazem ist 72 Stunden nach der letzten Sirolimus-Dosis zulässig.