GSK961081 Allein und mit Fluticasonfuroat (FF), Phase 1 (Ph1), Einzeldosisschema (SD), Wiederholungsdosisschema (RD), Pharmakokinetikstudie (PK) an gesunden Freiwilligen (HV)

Einschlusskriterien:

• Zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung zwischen 18 und einschließlich 64 Jahren.
• Gesund, wie vom Prüfer oder einem medizinisch qualifizierten Bevollmächtigten auf der Grundlage einer medizinischen Untersuchung einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung, Vitalfunktionen, Labortests und Herzüberwachung festgestellt. Ein Proband mit einer klinischen Anomalie oder einem oder mehreren Laborparametern, die nicht ausdrücklich in den Einschluss- oder Ausschlusskriterien aufgeführt sind und außerhalb des Referenzbereichs für die untersuchte Population liegen, kann nur dann eingeschlossen werden, wenn der Prüfer zustimmt und dokumentiert, dass der Befund unwahrscheinlich ist zusätzliche Risikofaktoren einzuführen und den Studienablauf nicht zu beeinträchtigen.
• Body-Mass-Index (BMI) im Bereich 18,5-30,0 Kilogramm pro Quadratmeter (kg/m^2) inklusive.
• Männlich oder weiblich:

Männer: Männliche Probanden mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen vom Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienmedikation bis zur Nachuntersuchung ein Kondom verwenden oder sich einer Vasektomie mit dokumentierter Azoospermie unterzogen haben.

Frauen: Eine weibliche Testperson ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht schwanger ist (bestätigt durch einen negativen Test auf humanes Choriongonadotropin [hCG] im Serum), nicht säugt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft: Nicht reproduktives Potenzial definiert als: Frauen vor der Menopause mit einem der folgenden Punkte: dokumentierte Tubenligatur, dokumentiertes hysteroskopisches Tubenverschlussverfahren mit anschließender Bestätigung des bilateralen Tubenverschlusses, Hysterektomie, dokumentierte bilaterale Oophorektomie.

Postmenopausal definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe mit gleichzeitigen Spiegeln des follikelstimulierenden Hormons (FSH) und Östradiols, die mit denen der Menopause übereinstimmen (zur Bestätigung siehe Laborreferenzbereiche). Frauen, die eine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten und deren Menopausenstatus zweifelhaft ist, müssen eine der hochwirksamen Verhütungsmethoden anwenden, wenn sie ihre HRT während der Studie fortsetzen möchten. Andernfalls müssen sie die HRT abbrechen, um vor der Studieneinschreibung eine Bestätigung des postmenopausalen Status zu ermöglichen.

Fortpflanzungspotenzial und erklärt sich damit einverstanden, während des Versuchs und bis zur Nachuntersuchung eine der in der modifizierten Liste hochwirksamer Methoden zur Vermeidung einer Schwangerschaft bei Frauen mit Fortpflanzungspotenzial (FRP) aufgeführten Optionen zu befolgen. Der Prüfer ist dafür verantwortlich, sicherzustellen, dass die Probanden verstehen, wie sie diese Verhütungsmethoden richtig anwenden.

• Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben, die die Einhaltung der in der Einverständniserklärung aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einschließt, wie in diesem Protokoll beschrieben.

Ausschlusskriterien:

• Alaninaminotransferase (ALT) und Bilirubin >1,5x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (isoliertes Bilirubin >1,5xULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert ist und direktes Bilirubin <35 %).
• Aktuelle oder chronische Vorgeschichte einer Lebererkrankung oder bekannte Leber- oder Gallenanomalien (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine).
• Mittlere QTC > 450 Millisekunden (ms). HINWEISE: Das QTc ist das QT-Intervall, korrigiert um die Herzfrequenz gemäß der Formel von Bazett (QTcB), der Formel von Fridericia (QTcF) und/oder einer anderen Methode, maschinell gelesen oder manuell überlesen.

Die spezifische Formel, die zur Bestimmung der Eignung und des Abbruchs für einen einzelnen Probanden verwendet wird, sollte vor Beginn der Studie festgelegt werden. Mit anderen Worten: Es können nicht mehrere unterschiedliche Formeln verwendet werden, um das QTc für einen einzelnen Probanden zu berechnen und dann den niedrigsten QTc-Wert zu ermitteln, der zum Einschluss oder Ausschluss des Probanden aus der Studie verwendet wird.

Für Zwecke der Datenanalyse werden QTcB, QTcF, eine andere QT-Korrekturformel oder eine Kombination aus verfügbaren QTc-Werten verwendet, wie im Berichts- und Analyseplan (RAP) angegeben.

• Jede klinisch relevante Anomalie, die bei der medizinischen Untersuchung (körperliche Untersuchung/Anamnese), bei klinischen Labortests oder bei einem 12-Kanal-EKG festgestellt wurde.
• Vorerkrankungen, die die normale Anatomie oder Motilität des Magen-Darm-Trakts (GI) beeinträchtigen, einschließlich Verstopfung, Malabsorption oder andere gastrointestinale Dysfunktionen, die die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung des Studienmedikaments beeinträchtigen können. Personen mit einer Cholezystektomie in der Vorgeschichte müssen ausgeschlossen werden.
• Beim Screening liegt ein Blutdruck (BP) in Rückenlage vor, der dauerhaft höher ist (Mittelwert aus dreifachen Messungen im Abstand von mindestens 2 Minuten) als 140/90 Millimeter Quecksilbersäule (mmHg).
• Beim Screening lag die mittlere Herzfrequenz (HF) in Rückenlage (Dreifachmessungen) außerhalb des Bereichs von 40–90 Schlägen pro Minute (Schläge pro Minute).
• Das Subjekt ist geistig oder geschäftsunfähig.
• Eine Vorgeschichte von Atemwegserkrankungen in den letzten 10 Jahren.
• Einnahme von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Arzneimitteln, einschließlich Vitaminen, Kräutern und Nahrungsergänzungsmitteln (einschließlich Johanniskraut) innerhalb von 7 Tagen (oder 14 Tagen, wenn das Arzneimittel ein potenzieller Enzyminduktor ist) oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor dem erste Dosis der Studienmedikation, es sei denn, nach Meinung des Prüfarztes und von GSK Medical Monitor beeinträchtigt das Medikament nicht die Studienabläufe oder beeinträchtigt die Sicherheit des Probanden.
• Vorgeschichte regelmäßigen Alkoholkonsums innerhalb von 6 Monaten nach der Studie, definiert als eine durchschnittliche wöchentliche Aufnahme von >21 Einheiten für Männer und >14 Einheiten für Frauen. Eine Einheit entspricht 8 Gramm (g) Alkohol: ein halbes Pint (ca. 240 ml) Bier, 1 Glas (125 Milliliter [ml]) Wein oder 1 Maß (25 ml) Spirituosen.
• Cotininspiegel im Urin, die auf Rauchen hinweisen; derzeitiger Raucher; oder Ex-Raucher, die (1) vor weniger als 6 Monaten mit dem Rauchen aufgehört haben oder (2) die eine Vorgeschichte von mehr als 10 Packungsjahren haben. Packungsjahre entsprechen Zigaretten pro Tag multipliziert mit der Anzahl der gerauchten Jahre dividiert durch 20.
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder ihrer Bestandteile (Beta-Agonist, Antimuskarinikum, Kortikosteroid-Medikamente, Magnesiumstearat oder Laktose) oder eine Vorgeschichte von Arzneimittel- oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes oder des medizinischen Monitors die Teilnahme des Probanden kontraindiziert.
• Vorhandensein von Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder positives Hepatitis-C-Antikörpertestergebnis beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Ein positiver Test auf das Humane Immundefizienzvirus (HIV).
• Ein positives Drogen-/Alkohol-Screening vor der Studie.
• Der Proband hat an einer klinischen Studie teilgenommen und innerhalb von 3 Monaten vor seiner ersten Dosis in der aktuellen Studie ein Prüfpräparat (IP) erhalten.
• Exposition gegenüber mehr als vier neuen chemischen Substanzen innerhalb von 12 Monaten vor der ersten Dosis des Probanden.
• Ab 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation bis zum Nachuntersuchungsbesuch kann der Verzehr von Rotwein, Sevilla-Orangen, Grapefruit oder Grapefruitsaft nicht unterlassen werden.
• Wenn die Teilnahme an der Studie innerhalb eines Zeitraums von 90 Tagen zu einer Spende von mehr als 500 ml Blut oder Blutprodukten führen würde.
• Unwilligkeit oder Unfähigkeit, die im Protokoll beschriebenen Verfahren zu befolgen.