Eine Pilot-Zeitfensterstudie des Anti-PD-1-Antikörpers Pembrolizumab bei Patienten mit resezierbarem malignen Pleuramesotheliom

Einschlusskriterien:

• Histologisch oder zytologisch bestätigtes malignes Pleuramesotheliom, epitheliale oder biphasische Subtypen.
• Krankheit, die einem maximalen chirurgischen Debulking durch erweiterte Pleurektomie/Dekortikation zugänglich ist, wie von einem auf Mesotheliom spezialisierten Chirurgen festgestellt.
• Keine vorherige Chemotherapie, zielgerichtete Therapie oder Immuntherapie für Mesotheliom.
• Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abzugeben.
• Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung > oder = 18 Jahre alt sein.
• Eine messbare oder auswertbare Erkrankung basierend auf modifiziertem RECIST für Mesotheliom haben (Byrne, 2004).
• Seien Sie bereit, sich einer videoassistierten Thorakoskopie (VATS) zu unterziehen, um diagnostisches Gewebe bereitzustellen (falls dies noch nicht geschehen ist und der Patient über ausreichend freien Pleuraraum für Eingriffe verfügt).
• Wenn zuvor VATS-Verfahren durchgeführt wurden oder der Patient keinen freien Pleuraraum für ein VATS-Verfahren hat, muss er sich einer CT- oder ultraschallgeführten Nadelbiopsie unterziehen können, um Ausgangsgewebe zu erhalten, wenn dies möglich ist. Wenn dies anatomisch nicht machbar ist, müssen sie mindestens 15 ungefärbte Objektträger oder einen Tumorblock aus ihrer vorherigen Biopsie vorlegen können.
• Einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der Leistungsskala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) haben
• Eine angemessene Herzfunktion haben, wie durch Echokardiogramm beurteilt, mit einer Ejektionsfraktion > 45 %
• Eine ausreichende Lungenfunktion haben, um eine Operation zu tolerieren. Die Patienten müssen eine vorhergesagte postoperative Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (ppoDLCO) > 35 % des vorhergesagten und ein vorhergesagtes postoperatives FEV1 (ppoFEV1) > 35 % des vorhergesagten haben.
• Arterielles Blutgas vorhergesagter postoperativer pCO2 < 50 mmHg

• Demonstrieren Sie eine angemessene Organfunktion wie unten definiert.

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500 /μl
  • Blutplättchen ≥ 100.000 / μl
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) ≥ 60 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegeln > 1,5 x institutionelle ULN
  • Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN
  • AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN
  • International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 X ULN. Von Patienten unter Antikoagulation wird erwartet, dass sie die Antikoagulation mindestens 5 Tage vor der Operation beibehalten.
• Haben Sie keine extrathorakale Erkrankung nach bestem chirurgischem Staging.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten. Personen im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten.
• Männliche Probanden sollten damit einverstanden sein, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

• Nimmt derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat teil und hat innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis ein Prüfpräparat erhalten.
• Hat eine vorherige Krebstherapie gegen Mesotheliom erhalten (keine vorherige Chemotherapie, Immuntherapie oder gezielte Therapie).
• Hat eine Diagnose einer Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung während der neoadjuvanten Pembrolizumab- und optionalen adjuvanten Pembrolizumab-Phase.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis)
• Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die innerhalb der letzten 3 Jahre fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, oder In-situ-Zervixkarzinome oder andere Tumore, die die Lebenserwartung nicht beeinträchtigen.
• Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. mit der Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden (mit höheren als physiologischen Dosen) oder immunsuppressiven Medikamenten). Ersatztherapie (z. B.: Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis, die Steroide oder eine aktive Pneumonitis erforderte
• Hat Hinweise auf eine interstitielle Lungenerkrankung
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 Antikörper).
• Hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).
• Ist auf Antikoagulation, die in der perioperativen Phase nicht abgesetzt werden kann.
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten. Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.