Um estudo piloto de janela de oportunidade do anticorpo anti-PD-1 Pembrolizumabe em pacientes com mesotelioma pleural maligno ressecável

Critério de inclusão:

• Mesotelioma maligno pleural confirmado histologicamente ou citologicamente, subtipos epiteliais ou bifásicos.
• Doença passível de redução cirúrgica máxima por meio de pleurectomia/descorticação estendida, conforme determinado por um cirurgião especializado em mesotelioma.
• Sem quimioterapia anterior, terapia direcionada ou imunoterapia para mesotelioma.
• Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento informado por escrito para o estudo.
• Ter > ou = 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
• Ter doença mensurável ou avaliável com base no RECIST modificado para mesotelioma (Byrne, 2004).
• Estar disposto a se submeter a uma cirurgia de toracoscopia assistida por vídeo (VATS) para fornecer tecido diagnóstico (se não tiver sido feito anteriormente e o paciente tiver espaço pleural livre adequado para permitir os procedimentos).
• Se os procedimentos de VATS tiverem sido realizados anteriormente ou o paciente não tiver um espaço pleural livre para permitir um procedimento de VATS, ele deverá ser submetido a uma biópsia por agulha guiada por TC ou ultrassom para obter tecido de linha de base, se possível. Se isso não for anatomicamente viável, eles devem ser capazes de fornecer pelo menos 15 lâminas não coradas ou um bloco tumoral de sua biópsia anterior.
• Ter um status de desempenho de 0 ou 1 na escala de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
• Ter função cardíaca adequada avaliada por ecocardiograma, com fração de ejeção > 45%
• Ter função pulmonar adequada para tolerar a cirurgia. Os pacientes devem ter uma capacidade de difusão pós-operatória prevista do monóxido de carbono (ppoDLCO) > 35% do previsto e um VEF1 pós-operatório previsto (ppoFEV1) > 35% do previsto.
• Gasometria arterial prevista pCO2 pós-operatório < 50 mmHg

• Demonstrar função de órgão adequada, conforme definido abaixo.

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500 /mcL
  • Plaquetas ≥ 100.000 / mcL
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 X limite superior do normal (ULN) OU depuração de creatinina medida ou calculada (TFG também pode ser usada no lugar de creatinina ou CrCl) ≥ 60 mL/min para indivíduo com níveis de creatinina > 1,5 X LSN institucional
  • Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 X LSN
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 X LSN
  • Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤ 1,5 X LSN. Espera-se que os pacientes em anticoagulação mantenham a anticoagulação por pelo menos 5 dias antes da cirurgia.
• Ausência de doença extratorácica pelo melhor estadiamento cirúrgico.
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter urina ou gravidez com soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo. Indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano.
• Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um método anticoncepcional adequado começando com a primeira dose da terapia em estudo até 120 dias após a última dose da terapia em estudo.

Critério de exclusão:

• Está atualmente participando de um estudo de um agente experimental e recebeu um agente experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento.
• Recebeu qualquer terapia anticancerígena anterior para mesotelioma (sem quimioterapia anterior, imunoterapia ou terapia direcionada).
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental durante os estágios pembrolizumabe neoadjuvante e pembrolizumabe adjuvante opcional.
• Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis)
• Hipersensibilidade ao pembrolizumabe ou a qualquer um de seus excipientes.
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo nos últimos 3 anos. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ ou outros tumores que não afetarão a expectativa de vida.
• Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa.
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteróides (com doses superiores às fisiológicas) ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo: tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• Tem história conhecida ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa que exigiu esteroides ou pneumonite ativa
• Tem evidência de doença pulmonar intersticial
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
• Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2).
• Tem Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HBsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado).
• Está em anticoagulação que não pode ser suspensa no perioperatório.
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo. Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.