Pioglityazone und Imatinib für CML-Patienten (ACTIM)

Bei diesem Projekt handelt es sich um eine klinische Studie der Phase II, die darauf abzielt, die Wirksamkeit und Verträglichkeit der Kombination von Pioglitazon (Actos®) und Imatinibmesylat (STI571, CGP57148, Gleevec®) bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) in stabiler molekularer Hauptreaktion ( d. h. ein durch RTQ-PCR ermitteltes BCRABL/ABL-Verhältnis von gleich oder weniger als 0,1 % gemäß den Empfehlungen des European Leukemia Net) nach mindestens 2-jähriger Therapie mit Imatinib.

Imatinib-Mesylat (Gleevec®) ist der Goldstandard für die Behandlung von CML in der chronischen Phase (O Brian et al. 2003, Druker et al. 2006). Trotz einer hohen Wirksamkeit des Medikaments wird CML bei fast keinem der Patienten durch Imatinib allein ausgerottet.

Das Absetzen der Behandlung bei Patienten, die mit Imatinib behandelt wurden und sich über mehr als 2 Jahre in vollständiger molekularer Remission befanden, führte bei der Hälfte der Patienten innerhalb von 6 Monaten zu molekularen Rückfällen, was auf die Persistenz von CML-Vorläuferzellen hinweist. Die STAT5-Expression ist für die Transplantation und Expansion von CML-Stammzellen in Mausmodellen erforderlich. STAT5 ist das Ziel der fehlregulierten Aktivität von BCR-ABL bei CML.

Kürzlich haben Stephane Prost et al. zeigten, dass PPAR-γ ein negativer Regulator der STAT5A- und STAT5B-Genexpression ist. Die erhaltenen Daten legen nahe, dass PPAR-γ-Agonisten einen potenziellen therapeutischen Wert bei der Umkehrung myeloproliferativer Erkrankungen haben könnten. Auf der Grundlage unserer vorklinischen Studien haben wir Pioglitazon einem Patienten verabreicht, der nach kontinuierlicher Behandlung mit Gleevec sowohl an Diabetes Typ II als auch an CML mit Resterkrankung litt. Die durch QPCR nachgewiesene Menge an BCR-ABL-Transkript nahm während der ersten 3 Monate der Kombinationstherapie (Gleevec + ACTOS) dramatisch ab, um danach bis 9 Monate nach der Behandlung, dem letzten bewerteten Zeitpunkt, nicht mehr nachweisbar zu sein. Dieses bemerkenswerte anekdotische Ergebnis bildet nun die Begründung für die Einreichung dieses formellen Antrags auf eine klinische Phase-II-Studie.