Pioglityazon och Imatinib för KML-patienter (ACTIM)

Detta projekt är en klinisk fas II-studie som syftar till att utvärdera effektivitet och tolerans av kombinationen av pioglitazon (Actos®) och imatinibmesylat (STI571, CGP57148, Gleevec®) hos patienter med kronisk myelogen leukemi (KML) vid stabilt stort molekylärt svar dvs ett BCRABL/ABL-förhållande bedömt med RTQ-PCR lika med eller lägre än 0,1 % enligt rekommendationerna från European Leukemia Net) efter minst 2 års behandling med imatinib.

Imatinibmesylat (Gleevec®) är guldstandarden för behandling av KML i kronisk fas (O Brian et al. 2003, Druker et al. 2006). Trots en hög effekt av läkemedlet utrotas inte KML av enbart imatinib hos nästan någon av patienterna.

Avbrytande av behandling hos patienter som behandlats med imatinib och i fullständig molekylär remission i mer än 2 år ger molekylära skov inom 6 månader hos hälften av patienterna, vilket tyder på att KML-progenitorceller kvarstår. STAT5-uttryck krävs för CML-stamcellsinplantering och expansion i musmodeller. STAT5 är målet för den oreglerade aktiviteten av BCR-ABL i KML.

Nyligen har Stephane Prost et al. visade att PPAR-y är en negativ regulator av STAT5A och STAT5B genuttryck. Erhållna data tyder på att PPAR-y-agonister kan ha potentiellt terapeutiskt värde för att vända myeloproliferativa störningar. På basis av våra prekliniska studier gick vi vidare och administrerade pioglitazon till en patient som led av både diabetes typ II och KML med kvarvarande sjukdom efter kontinuerlig behandling med Gleevec. Mängden BCR-ABL-transkript som detekteras med QPCR minskade dramatiskt under de första 3 månaderna av kombinerad (Gleevec + ACTOS) terapi för att därefter bli odetekterbar fram till 9 månader efter behandling, den senaste tidpunkten bedömd. Detta slående anekdotiska resultat utgör nu skälet till att lämna in denna formella ansökan om klinisk fas II-prövning.