Pioglityazon og Imatinib for KML-pasienter (ACTIM)

Dette prosjektet er en fase II klinisk studie som tar sikte på å evaluere effekt og toleranse av kombinasjonen av pioglitazon (Actos®) og imatinibmesylat (STI571, CGP57148, Gleevec®) hos pasienter med kronisk myelogen leukemi (KML) i stabil hovedmolekylær respons dvs. et BCRABL/ABL-forhold vurdert ved RTQ-PCR lik eller lavere enn 0,1 % i henhold til European Leukemia Net-anbefalingene) etter minst 2 års behandling med imatinib.

Imatinibmesylat (Gleevec®) er gullstandarden for behandling av KML i kronisk fase (O Brian et al. 2003, Druker et al. 2006). Til tross for en høy effekt av stoffet, utryddes ikke KML av imatinib alene hos nesten noen av pasientene.

Behandlingsseponering hos pasienter behandlet med imatinib og i fullstendig molekylær remisjon i mer enn 2 år gir molekylære tilbakefall innen 6 måneder hos halvparten av pasientene, noe som indikerer vedvarende CML-progenitorceller. STAT5-ekspresjon er nødvendig for CML-stamcelletransplantasjon og utvidelse i musemodeller. STAT5 er målet for den dysregulerte aktiviteten til BCR-ABL i CML.

Nylig har Stephane Prost et al. demonstrerte at PPAR-y er en negativ regulator av STAT5A og STAT5B genuttrykk. Data innhentet tyder på at PPAR-y-agonister kan ha potensiell terapeutisk verdi for å reversere myeloproliferative lidelser. På grunnlag av våre prekliniske studier, gikk vi videre og administrerte pioglitazon til en pasient som led av både diabetes type II og KML med gjenværende sykdom etter kontinuerlig behandling med Gleevec. Mengden av BCR-ABL-transkript påvist ved QPCR reduserte dramatisk i løpet av de første 3 månedene av kombinert (Gleevec + ACTOS) terapi for å bli uoppdagelig deretter inntil 9 måneder etter behandling, det siste tidspunktet vurdert. Dette slående anekdotiske resultatet danner nå begrunnelsen for å sende inn denne formelle fase II-søknaden om klinisk utprøving.