Belatacept-Pilotstudie zur Lungentransplantation Immunsuppression bei Lungentransplantation

Die Lungentransplantation ist die ultimative Behandlung für Patienten mit fortgeschrittener Lungenerkrankung. Die Langzeitergebnisse bleiben jedoch enttäuschend und die mediane Überlebenszeit nach der Transplantation beträgt etwa 5,5 Jahre. Jenseits des ersten Jahres nach der Transplantation ist eine chronische Lungentransplantat-Dysfunktion die häufigste Todesursache. Die genauen Mechanismen, die zu einer chronischen Lungentransplantat-Dysfunktion führen, sind unklar, aber die Entwicklung spenderspezifischer HLA-Antikörper ist ein unabhängiger Risikofaktor. Tatsächlich haben Studien die Entwicklung von Spender-spezifischen HLA-Antikörpern durchweg als signifikanten und unabhängigen Risikofaktor für chronische Lungentransplantat-Dysfunktion und Mortalität nach Transplantation identifiziert.

Belatacept ist ein CTLA4-Ig-Fusionsprotein, das CD80 und CD86 bindet und dadurch kostimulatorische CD28-Signale blockiert. Belatacept wurde ausgiebig bei Nierentransplantationen untersucht. In einer Langzeitstudie hatten mit Belatacept behandelte Patienten eine bessere Überlebenszeit als mit Cyclosporin behandelte Patienten. Wichtig ist, dass mit Belatacept behandelte Patienten mit signifikant geringerer Wahrscheinlichkeit spenderspezifische HLA-Antikörper entwickelten als mit Cyclosporin behandelte Patienten. Dennoch wurde Belatacept nach einer Lungentransplantation nicht formell evaluiert. Die Forscher gehen davon aus, dass eine auf Belatacept basierende Immunsuppression zu einer geringeren Inzidenz spenderspezifischer HLA-Antikörper führen würde und dass dies zu einem besseren Überleben ohne chronische Lungentransplantate nach der Transplantation führen würde. Vor der Durchführung einer groß angelegten randomisierten kontrollierten Studie zum Testen dieser Hypothese planen die Forscher die Durchführung der aktuellen randomisierten kontrollierten Pilotstudie, um die Machbarkeit der Durchführung der groß angelegten randomisierten kontrollierten Studie zu prüfen.

Die Ermittler planen, 40 Empfänger von Lungentransplantaten an zwei Standorten aufzunehmen und randomisiert zuzuordnen. Alle Empfänger werden mit Anti-Thymozyten-Globulin zur Induktion der Immunsuppression behandelt. Diejenigen, die randomisiert der Standard-Immunsuppression unterzogen werden, werden mit Tacrolimus, Mycophenolatmofetil und Prednison behandelt. Diejenigen, die auf Belatacept-basierte Immunsuppression randomisiert wurden, werden in den ersten 89 Tagen mit Belatacept, Tacrolimus und Prednison behandelt; an Tag 90 wird Tacrolimus durch Mycophenolatmofetil ersetzt, und die Patienten erhalten Belatacept, Mycophenolatmofetil und Prednison für den Rest des Jahres 1 nach der Transplantation.

Patienten in beiden Gruppen werden an den Tagen 28, 84, 112, 168, 252 und 365 (± 7 Tage) engmaschig auf Episoden akuter zellulärer Abstoßung, lymphozytärer Bronchiolitis und Antikörper-vermittelter Abstoßung mit Überwachungsbronchoskopie und transbronchialen Lungenbiopsien überwacht Teil der routinemäßigen klinischen Protokolle der Standorte. Darüber hinaus werden die Patienten an den Tagen 10 (± 3 Tage), 28, 56, 84, 112, 168, 252 und 365 (± 7 Tage) mit routinemäßigen Blutuntersuchungen auf die Entwicklung spenderspezifischer HLA-Antikörper überwacht.

Der primäre Endpunkt der Studie ist eine Kombination aus der Entwicklung spenderspezifischer HLA-Antikörper, Retransplantation und Tod. Sekundäre Endpunkte umfassen akute zelluläre Abstoßung, lymphozytäre Bronchiolitis, Antikörper-vermittelte Abstoßung, chronische Lungentransplantat-Dysfunktion, Überleben, Cytomegalovirus-Infektion, bakterielle Infektion, ambulant erworbene respiratorische Virusinfektion, chronische Nierenerkrankung Stadium 3, Malignität, Bluthochdruck, Diabetes und Hypercholesterinämie.