Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von AZD5718 nach einmaliger und mehrfacher Verabreichung ansteigender Dosen an gesunde japanische Männer

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung einer unterschriebenen und datierten schriftlichen Einverständniserklärung vor studienspezifischen Verfahren

2. Gesunde männliche japanische Probanden im Alter von 18–50 Jahren mit geeigneten Venen für eine Kanülierung oder wiederholte Venenpunktion. Ein Fach gilt als japanisch, wenn:

   • seine beiden Eltern und alle Großeltern sind Japaner,
   • er wurde in Japan geboren und hat einen japanischen Pass, und
   • Er hat nicht länger als 10 Jahre außerhalb Japans gelebt.
3. einen Body-Mass-Index (BMI) zwischen 18 und 30 kg/m2 einschließlich haben und mindestens 50 kg und nicht mehr als 100 kg wiegen.
4. Bereitstellung einer unterzeichneten, schriftlichen und datierten Einverständniserklärung für optionale genetische/Biomarker-Forschung. Wenn ein Proband die Teilnahme an der genetischen Komponente der Studie ablehnt, entstehen dem Probanden keine Strafen oder Vorteilsverluste. Das Subjekt wird nicht von anderen Aspekten der in diesem Protokoll beschriebenen Studie ausgeschlossen.

Ausschlusskriterien:

1. Vorgeschichte einer klinisch bedeutsamen Krankheit oder Störung, die nach Ansicht des Prüfarztes entweder den Probanden aufgrund der Teilnahme an der Studie gefährden oder die Ergebnisse oder die Fähigkeit des Probanden zur Teilnahme an der Studie beeinflussen kann.
2. Vorgeschichte oder Vorhandensein von Magen-Darm-, Leber- oder Nierenerkrankungen oder anderen Erkrankungen, von denen bekannt ist, dass sie die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln beeinträchtigen.
3. Jede klinisch bedeutsame Krankheit, jeder medizinische/chirurgische Eingriff oder jedes Trauma innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Verabreichung des Prüfpräparats (IMP).
4. Alle klinisch wichtigen Anomalien in der klinischen Chemie, Hämatologie oder Urinanalyseergebnissen, wie vom Prüfarzt beurteilt.
5. Jedes positive Ergebnis beim Screening auf Serum-Hepatitis-B-Oberflächenantigen, Hepatitis-C-Antikörper und Humanes Immunschwächevirus (HIV).
6. Verdacht oder bekanntes Gilbert-Syndrom.

7. Abnormale Vitalfunktionen nach 10 Minuten Ruhe in Rückenlage beim Screening und Check-in, definiert als eine der folgenden (Wiederholungsbewertungen können einmal durchgeführt werden, wenn die Werte für einen Probanden beim Screening und am Tag -1 außerhalb des festgelegten Bereichs liegen):

   Systolischer Blutdruck < 90 mmHg oder > 140 mmHg Diastolischer Blutdruck < 50 mmHg oder > 90 mmHg Herzfrequenz < 45 oder > 90 Schläge pro Minute (bpm)

8. Alle klinisch bedeutsamen Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs und alle klinisch bedeutsamen Anomalien beim Screening und beim Check-in im 12-Kanal-EKG, wie vom Prüfarzt beurteilt, die die Interpretation von QTc-Intervall-Änderungen, einschließlich anormaler ST, beeinträchtigen können - T-Wellen-Morphologie, insbesondere im Protokoll definierte primäre Elektrode oder linksventrikuläre Hypertrophie. Falls erforderlich, kann ein EKG einmal für jede EKG-Messung wiederholt werden.
9. Verlängertes QTcF > 450 ms oder verkürztes QTcF < 340 ms oder Familienanamnese mit langem QT-Syndrom beim Screening und Check-in. Falls erforderlich, kann ein EKG einmal für jede EKG-Messung wiederholt werden.
10. Verkürzung des PR(PQ)-Intervalls auf < 120 ms (PR > 110 ms, aber < 120 ms ist akzeptabel, wenn keine Hinweise auf eine ventrikuläre Präexzitation vorliegen) beim Screening und Check-in. Falls erforderlich, kann ein EKG einmal für jede EKG-Messung wiederholt werden.
11. PR (PQ)-Intervallverlängerung (> 240 ms) intermittierender zweiter (Wenckebach-Block im Schlaf ist nicht ausschließlich) oder atrioventrikulärer (AV)-Block dritten Grades oder AV-Dissoziation beim Screening und Check-in. Falls erforderlich, kann ein EKG einmal für jede EKG-Messung wiederholt werden.
12. Anhaltender oder intermittierender vollständiger Schenkelblock (BBB), unvollständiger Schenkelblock (IBBB) oder intraventrikuläre Leitungsverzögerung (IVCD) mit QRS > 110 ms. Patienten mit QRS > 110 ms, aber < 115 ms sind akzeptabel, wenn es beim Screening und beim Check-in keine Hinweise auf z. B. ventrikuläre Hypertrophie oder Präexzitation gibt. Falls erforderlich, kann ein EKG einmal für jede EKG-Messung wiederholt werden.
13. Bekannter oder vermuteter Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte, wie vom Ermittler beurteilt.
14. Aktuelle Raucher oder diejenigen, die geraucht oder Nikotinprodukte verwendet haben (einschließlich E-Zigaretten innerhalb der letzten 3 Monate).
15. Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch oder übermäßigem Alkoholkonsum, wie vom Ermittler beurteilt.
16. Positives Screening auf Missbrauchsdrogen oder Cotinin (Nikotin) beim Screening und Check-in (ausgenommen Cotinin).
17. Vorgeschichte einer schweren Allergie/Überempfindlichkeit oder anhaltende klinisch bedeutsame Allergie/Überempfindlichkeit, wie vom Prüfarzt beurteilt, oder Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie AZD5718.
18. Übermäßiger Konsum koffeinhaltiger Getränke oder Lebensmittel (z. B. Kaffee, Tee, Schokolade) nach Einschätzung des Ermittlers.
19. Verwendung von Arzneimitteln mit enzyminduzierenden Eigenschaften wie Johanniskraut innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Verabreichung von IMP.
20. Verwendung von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Medikamenten, einschließlich Antazida, Analgetika (außer Paracetamol/Acetaminophen), pflanzliche Heilmittel, Megadosen-Vitamine (Einnahme des 20- bis 600-fachen der empfohlenen Tagesdosis) und Mineralstoffe während der 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Prüfpräparat oder länger, wenn das Medikament eine lange Halbwertszeit hat.
21. Plasmaspende innerhalb von 1 Monat nach dem Screening oder jede Blutspende/Blutverlust > 500 ml in den 3 Monaten vor dem Screening.
22. Hat eine andere neue chemische Substanz (definiert als eine Verbindung, die nicht für die Vermarktung in den USA zugelassen ist) innerhalb von 30 Tagen oder mindestens 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) nach der ersten Verabreichung des Prüfpräparats in dieser Studie erhalten. Hinweis: Probanden, die in dieser Studie oder einer früheren Phase-I-Studie eingewilligt und gescreent, aber nicht randomisiert wurden, sind nicht ausgeschlossen.
23. Probanden, die zuvor AZD5718 erhalten haben.
24. Beteiligung von Mitarbeitern von Astra Zeneca, PAREXEL oder des Studienzentrums oder deren nahen Verwandten.
25. Beurteilung durch den Prüfarzt, dass der Proband nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn er laufende oder kürzlich (d. h. während des Screening-Zeitraums) geringfügige medizinische Beschwerden hat, die die Interpretation der Studiendaten beeinträchtigen könnten oder als unwahrscheinlich erachtet werden, dass sie die Studienverfahren einhalten, Einschränkungen und Anforderungen.
26. Probanden, die Veganer sind oder medizinische Ernährungseinschränkungen haben.
27. Probanden, die nicht zuverlässig mit dem Studienteam kommunizieren können.

28. Gefährdete Subjekte, z. B. in Haft gehaltene, geschützte Erwachsene unter Vormundschaft, Treuhänderschaft oder auf behördliche oder gerichtliche Anordnung in eine Einrichtung eingewiesen.

    Darüber hinaus gilt als Ausschlusskriterium von der Genforschung:

29. Vorherige Knochenmarktransplantation.
30. Transfusion von nicht leukozytendepletiertem Vollblut innerhalb von 120 Tagen nach dem Datum der Entnahme der genetischen Probe.