Een studie om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van AZD5718 te beoordelen na enkelvoudige en meervoudige oplopende dosistoediening aan gezonde Japanse mannen

Inclusiecriteria:

1. Verstrekking van ondertekende en gedateerde, schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan studiespecifieke procedures

2. Gezonde mannelijke Japanse proefpersonen van 18-50 jaar met geschikte aders voor canulatie of herhaalde venapunctie. Een onderwerp wordt als Japans beschouwd als:

   • zijn beide ouders en alle grootouders zijn Japans,
   • hij is geboren in Japan en heeft een Japans paspoort, en
   • hij heeft al meer dan 10 jaar niet buiten Japan gewoond.
3. Een body mass index (BMI) hebben tussen de 18 en 30 kg/m2 en minimaal 50 kg en maximaal 100 kg wegen.
4. Verstrekking van ondertekende, schriftelijke en gedateerde geïnformeerde toestemming voor optioneel genetisch/biomarkeronderzoek. Als een proefpersoon weigert deel te nemen aan de genetische component van het onderzoek, is er geen straf of verlies van voordeel voor de proefpersoon. Het onderwerp zal niet worden uitgesloten van andere aspecten van het onderzoek dat in dit protocol wordt beschreven.

Uitsluitingscriteria:

1. Voorgeschiedenis van een klinisch belangrijke ziekte of stoornis die, naar de mening van de onderzoeker, de proefpersoon in gevaar kan brengen vanwege deelname aan het onderzoek, of de resultaten of het vermogen van de proefpersoon om aan het onderzoek deel te nemen, kan beïnvloeden.
2. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van gastro-intestinale, lever- of nieraandoeningen of enige andere aandoening waarvan bekend is dat deze de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van geneesmiddelen verstoort.
3. Elke klinisch belangrijke ziekte, medische/chirurgische ingreep of trauma binnen 4 weken na de eerste toediening van het geneesmiddel voor onderzoek (GMP).
4. Alle klinisch belangrijke afwijkingen in klinische chemie, hematologie of resultaten van urineonderzoek zoals beoordeeld door de onderzoeker.
5. Elk positief resultaat op Screening voor serum hepatitis B-oppervlakteantigeen, hepatitis C-antilichaam en humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
6. Verdenking of bekend syndroom van Gilbert.

7. Abnormale vitale functies, na 10 minuten rugligging, bij screening en check-in, gedefinieerd als een van de volgende (herhaalde evaluaties kunnen één keer worden uitgevoerd als de waarden voor een proefpersoon buiten het aangegeven bereik vallen bij screening en op dag -1):

   Systolische bloeddruk < 90 mmHg of > 140 mmHg Diastolische bloeddruk < 50 mmHg of > 90 mmHg Hartslag < 45 of > 90 slagen per minuut (bpm)

8. Alle klinisch belangrijke afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van het rust-ECG en alle klinisch belangrijke afwijkingen bij screening en check-in in het 12-leads ECG zoals beoordeeld door de onderzoeker die de interpretatie van veranderingen in het QTc-interval kunnen verstoren, waaronder abnormale ST -T-golfmorfologie, met name in het protocol gedefinieerde primaire lead of linkerventrikelhypertrofie. Indien nodig kan een ECG voor elke ECG-meting eenmaal worden herhaald.
9. Verlengde QTcF > 450 ms of verkorte QTcF < 340 ms of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom bij screening en check-in. Indien nodig kan een ECG voor elke ECG-meting eenmaal worden herhaald.
10. PR(PQ)-intervalverkorting < 120 ms (PR > 110 ms maar < 120 ms is acceptabel als er geen bewijs is van ventriculaire pre-excitatie) bij screening en check-in. Indien nodig kan een ECG voor elke ECG-meting eenmaal worden herhaald.
11. PR (PQ) intervalverlenging (> 240 ms) intermitterend tweede (Wenckebach-blok tijdens slaap is niet exclusief) of derdegraads atrioventriculair (AV) blok, of AV-dissociatie bij screening en check-in. Indien nodig kan een ECG voor elke ECG-meting eenmaal worden herhaald.
12. Aanhoudend of intermitterend compleet bundeltakblok (BBB), incompleet bundeltakblok (IBBB) of intraventriculaire geleidingsvertraging (IVCD) met QRS > 110 ms. Proefpersonen met QRS > 110 ms maar < 115 ms zijn acceptabel als er geen bewijs is van bijvoorbeeld ventriculaire hypertrofie of pre-excitatie bij screening en check-in. Indien nodig kan een ECG voor elke ECG-meting eenmaal worden herhaald.
13. Bekende of vermoede geschiedenis van drugsmisbruik zoals beoordeeld door de onderzoeker.
14. Huidige rokers of degenen die hebben gerookt of nicotineproducten hebben gebruikt (inclusief e-sigaretten in de afgelopen 3 maanden).
15. Geschiedenis van alcoholmisbruik of overmatige inname van alcohol zoals beoordeeld door de onderzoeker.
16. Positieve screening op misbruik van drugs of cotinine (nicotine) bij screening en check-in (exclusief cotinine).
17. Voorgeschiedenis van ernstige allergie/overgevoeligheid of aanhoudende klinisch belangrijke allergie/overgevoeligheid, zoals beoordeeld door de onderzoeker of voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als AZD5718.
18. Overmatige inname van cafeïnehoudende dranken of voedsel (bijv. koffie, thee, chocola) zoals beoordeeld door de onderzoeker.
19. Gebruik van geneesmiddelen met enzyminducerende eigenschappen zoals sint-janskruid binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste toediening van IMP.
20. Gebruik van voorgeschreven of niet-voorgeschreven medicatie, waaronder maagzuurremmers, analgetica (anders dan paracetamol/paracetamol), kruidenpreparaten, megadosis vitamines (inname van 20 tot 600 keer de aanbevolen dagelijkse dosis) en mineralen gedurende de 2 weken voorafgaand aan de eerste toediening van onderzoeksproduct of langer als het geneesmiddel een lange halfwaardetijd heeft.
21. Plasmadonatie binnen 1 maand na screening of elke bloeddonatie/bloedverlies > 500 ml gedurende de 3 maanden voorafgaand aan screening.
22. Heeft een andere nieuwe chemische entiteit gekregen (gedefinieerd als een verbinding die niet is goedgekeurd voor marketing in de VS) binnen 30 dagen of ten minste 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) na de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel in deze studie. Opmerking: proefpersonen die toestemming hebben gegeven en zijn gescreend, maar niet gerandomiseerd zijn in deze studie of een eerdere fase I-studie, worden niet uitgesloten.
23. Onderwerpen die eerder AZD5718 hebben ontvangen.
24. Betrokkenheid van een medewerker van Astra Zeneca, PAREXEL of studielocatie of hun naaste familieleden.
25. Oordeel van de onderzoeker dat de proefpersoon niet aan het onderzoek mag deelnemen als hij of zij lopende of recente (d.w.z. tijdens de screeningperiode) kleine medische klachten heeft die de interpretatie van de onderzoeksgegevens kunnen verstoren of waarvan wordt aangenomen dat deze niet voldoen aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en eisen.
26. Proefpersonen die veganist zijn of medische dieetbeperkingen hebben.
27. Proefpersonen die niet betrouwbaar kunnen communiceren met het onderzoeksteam.

28. Kwetsbare proefpersonen, bijvoorbeeld in detentie gehouden, beschermde volwassenen onder voogdij, curatele of opgenomen in een instelling op bevel van de overheid of een gerechtelijk bevel.

    Daarnaast wordt een van de volgende zaken beschouwd als een criterium voor uitsluiting van het genetisch onderzoek:

29. Eerdere beenmergtransplantatie.
30. Niet-leukocyten-verarmde volbloedtransfusie binnen 120 dagen na de datum van de genetische monsterafname.