Een studie ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van meerdere op immunotherapie gebaseerde behandelingscombinaties bij patiënten met gemetastaseerde of inoperabele lokaal gevorderde triple-negatieve borstkanker (Morpheus-panBC)

Inclusiecriteria Fase 1

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0 of 1
• Metastatische of inoperabele lokaal geavanceerde, histologisch gedocumenteerde TNBC (afwezigheid van HER2-, ER- en PR-expressie)
• Voor het 1L PD L1+ cohort: geen voorafgaande systemische behandeling voor gemetastaseerde of inoperabele lokaal geavanceerde TNBC
• Voor het 2L CIT-naïeve cohort: Komt in aanmerking voor monotherapie met capecitabine
• Voor het 2L CIT-naïeve cohort: radiologisch/objectief bewijs van recidief of ziekteprogressie na 1L-behandeling met chemotherapie, voor in totaal één therapielijn voor inoperabele lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker
• Levensverwachting =/> 3 maanden, zoals bepaald door de onderzoeker
• Tumor toegankelijk voor biopsie
• Beschikbaarheid van een representatief tumorspecimen dat geschikt is voor bepaling van PD-L1 en/of aanvullende biomarkerstatus via centraal testen
• Voor het 1L PD L1+ cohort: positieve PD-L1-expressie, gedefinieerd als >/= 1% van het tumorgebied bezet door PD L1 tot expressie brengende tumor-infiltrerende immuuncellen van welke intensiteit dan ook, zoals bepaald door gebruik van de Amerikaanse Food and Drug Administration -goedgekeurde of CE-gemarkeerde Ventana PD-L1 (SP142) Assay

Opnamecriteria voor fase 1 (beide cohorten) en fase 2 (2L CIT-naïeve cohort)

• Meetbare ziekte (minstens één doellaesie)
• Adequate hematologische en eindorgaanfunctie, laboratoriumtestresultaten, verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.
• Negatieve hiv-test bij screening
• Negatieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest
• Negatief totaal hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb)
• Negatieve hepatitis C-virus (HCV) antilichaamtest bij screening
• Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: afspraak om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptiemaatregelen te gebruiken en afspraak om af te zien van borstvoeding en het doneren van eicellen zoals uiteengezet voor elke specifieke behandelingsarm
• Voor mannen: akkoord om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptiemaatregelen te gebruiken, en akkoord om af te zien van het doneren van sperma, zoals uiteengezet voor elke specifieke behandelingsarm

Opnamecriteria Fase 2 (2L CIT-naïeve cohort)

• ECOG-prestatiestatus van 0, 1 of 2
• Patiënten willekeurig toegewezen aan de controle-arm tijdens fase 1: vermogen om fase 2-behandeling te starten binnen 3 maanden na het ervaren van onaanvaardbare toxiciteit, op voorwaarde dat Medical Monitor-goedkeuring voor toegang tot fase 2 is verkregen, of ziekteprogressie volgens RECIST v1.1 terwijl ze controlebehandeling krijgen
• Patiënten willekeurig toegewezen aan een experimentele arm tijdens fase 1: vermogen om fase 2-behandeling te starten binnen 3 maanden na het ervaren van onaanvaardbare toxiciteit die niet gerelateerd is aan atezolizumab, ziekteprogressie volgens RECIST v1.1, of verlies van klinisch voordeel zoals bepaald door de onderzoeker tijdens het ontvangen van fase 1 behandeling
• Beschikbaarheid van een tumorspecimen van een biopsie uitgevoerd na stopzetting van fase 1 (indien klinisch haalbaar geacht door de onderzoeker)

Uitsluitingscriteria voor fase 1

• Voorafgaande behandeling met T-cel co-stimulerende of immuuncheckpointblokkadetherapieën, waaronder anti-CTLA-4, anti-PD-1 en anti-PD-L1 therapeutische antilichamen, CD40-agonisten of interleukine-2 (IL-2) of IL -2-achtige verbindingen
• Behandeling met onderzoekstherapie binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Biologische behandeling (bijv. bevacizumab) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of andere systemische behandeling voor TNBC binnen 2 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Bijwerkingen van eerdere antikankertherapie die niet zijn verdwenen tot graad </= 1 of beter, met uitzondering van alopecia van welke graad dan ook en graad </= 2 perifere neuropathie
• Geschiktheid alleen voor de bedieningsarm

Uitsluitingscriteria voor fase 1 (beide cohorten) en fase 2 (2L CIT-naïeve cohort)

• Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die terugkerende drainageprocedures vereisen (eenmaal per maand of vaker)
• Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn
• Symptomatische, onbehandelde of actief voortschrijdende metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS).
• Geschiedenis van leptomeningeale ziekte
• Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie
• Geschiedenis van idiopathische pulmonale fibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van een CT-scan (thorax). Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan.
• Actieve tuberculose
• Ernstige infectie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Behandeling met therapeutische orale of intraveneuze antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Aanzienlijke hart- en vaatziekten
• Eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie
• Geschiedenis van andere maligniteiten dan borstkanker binnen 2 jaar voorafgaand aan screening, met uitzondering van die met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden
• Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie (inclusief, maar niet beperkt tot, corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactor-alfa-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van systemische immunosuppressieve medicatie tijdens de studie
• Zwangerschap of borstvoeding, of de intentie om zwanger te worden tijdens het onderzoek

Uitsluitingscriteria voor het 2L CIT-naïeve cohort, fase 1

• Voorafgaande behandeling met capecitabine,
• Behandeling met sorivudine of zijn chemisch verwante analogen, zoals brivudine
• Geschiedenis van ernstige en onverwachte reacties op fluoropyrimidinetherapie
• Bekende volledige afwezigheid van dihydropyrimidinedehydrogenase-activiteit

Uitsluitingscriteria voor fase 2

• Onvermogen om atezolizumab te verdragen tijdens fase 1
• Voor patiënten die eribuline krijgen: congenitaal lang QT-syndroom

Aanvullende geneesmiddelspecifieke uitsluitingscriteria kunnen van toepassing zijn op fase 1 en 2