Eine Studie mit All-trans-Retinsäure (ATRA) bei fortgeschrittenem adenoid-zystischem Karzinom

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen ein histologisch bestätigtes adenoidzystisches Karzinom mit Anzeichen einer rezidivierenden, metastasierten oder fortgeschrittenen, nicht resezierbaren Erkrankung haben, die einer kurativen Operation mit oder ohne Strahlentherapie nicht zugänglich ist.
• Die Teilnehmer müssen mindestens eine RECIST v1.1 messbare nicht-ZNS-basierte Läsion haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension genau gemessen werden kann (längster zu erfassender Durchmesser für Läsionen ohne Knoten und kurze Achse für nodal Läsionen) gleich oder größer als 1 cm mit CT-Scans oder MRT-Bildgebung.
• Die Teilnehmer müssen bereit sein, sich vor der Studienregistrierung einer frischen Gewebekern-Nadelbiopsie zu unterziehen und während der Studie für Korrelative eine Tumorbiopsie zu wiederholen. Die Bereitschaft, während der gesamten Studie Blutproben für Forschungszwecke zur Verfügung zu stellen, ist ebenfalls erforderlich.
• Vorherige systemische Therapie: Mindestens 2 Wochen müssen seit dem Ende der vorherigen Chemotherapie, biologischen Wirkstoffen (4 Wochen für Schemata mit monoklonalen Anti-Krebs-Antikörpern) oder einem Prüfpräparat vergangen sein, mit einer angemessenen Erholung der behandlungsbedingten Toxizität gemäß NCI CTCAE-Version 5,0 Grad ≤ 1 (oder tolerierbarer Grad 2) oder zurück zum Ausgangswert (außer Alopezie oder Neuropathie). Eine beliebige Anzahl vorheriger Therapien für rezidivierendes/metastasiertes ACC ist zulässig.
• Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt sein.
• Einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der ECOG-Leistungsskala haben (siehe Anhang A).
• Die Teilnehmer müssen eine Dokumentation einer neuen oder fortschreitenden Läsion in einer radiologischen Bildgebungsstudie haben, die innerhalb von 12 Monaten vor der Studienregistrierung durchgeführt wurde (ein Fortschreiten der Krankheit über ein beliebiges Intervall ist zulässig) und/oder neue oder sich verschlechternde krankheitsbedingte Symptome innerhalb von 12 Monaten vor der Studienregistrierung . Diese Beurteilung erfolgt durch den behandelnden Prüfarzt. Ein Nachweis der Progression nach RECIST v1.1-Kriterien ist nicht erforderlich.

• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert (innerhalb von 14 Tagen vor der Studienregistrierung):

  • Leukozyten ≥ 3.000/μl
  • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl ohne Transfusion innerhalb von 7 Behandlungstagen
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • Gesamtbilirubin ≤ 2x Obergrenze des Normalwertes (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5x ULN der Institution oder ≤ 5x ULN für Patienten mit Lebermetastasen
  • Serumkreatinin ≤ 1,5x ULN ODER
  • Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 für Teilnehmer mit Kreatininwerten über 1,5x ULN
  • Gerinnungsprofil INR ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält ein Antikoagulans
  • Triglyceridspiegel < 500 mg/dL oder < 5,7 mmol/L
  • Cholesterinspiegel < 400 mg/dL oder < 10,34 mmol/L
• Baseline-Tumormessungen müssen von der Bildgebung innerhalb von 28 Tagen vor der Studienregistrierung dokumentiert werden. Andere Nicht-Labortests müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Studienregistrierung durchgeführt werden.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 14 Tagen nach Studienregistrierung einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. Bei weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter sollte innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation ein negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum wiederholt werden. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
• Weibliche und männliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Tretinoin-Verabreichung einer angemessenen Verhütungsmethode (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Eine Empfängnisverhütung ist vor Beginn der ersten Dosis der Studienmedikation bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation erforderlich. Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist. Es besteht ein erhebliches Risiko fötaler Missbildungen, wenn eine Schwangerschaft auftritt, während Tretinoin bei jeder Dosierungsstufe eingenommen wird, selbst bei kurzen Expositionszeiten.
• Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abzugeben.

Ausschlusskriterien:

• Metastatische Erkrankung, die auf das Rückenmark einwirkt oder eine Kompression des Rückenmarks droht. Patienten, die zuvor eine Behandlung der Erkrankung mit Eingriffen in das Rückenmark entweder durch Operation oder Strahlentherapie mit klinischem oder röntgenologischem Nachweis des Ansprechens oder der Stabilität erhalten haben, sind geeignet.
• Der Teilnehmer hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung) und haben keine Anzeichen für neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen. Diese Ausnahme schließt keine karzinomatöse Meningitis ein, die unabhängig von der klinischen Stabilität aufgrund ihrer schlechten Prognose ausgeschlossen wird und weil sie häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickelt, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde.
• Die gleichzeitige Verabreichung anderer krebsspezifischer Therapien oder Prüfsubstanzen im Verlauf dieser Studie ist nicht erlaubt.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris oder Herzrhythmusstörungen.
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die potenziell kurativ therapiert wurden, oder In-situ-Zervixkarzinome.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
• Probanden, die schwanger sind oder stillen oder erwarten, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Tretinoin das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen hat. Das Stillen sollte abgebrochen werden, wenn die Mutter nach diesem Protokoll behandelt wird. Frauen, die während der Behandlung nach diesem Protokoll möglicherweise schwanger werden könnten, müssen bereit sein, 2 Verhütungsmethoden anzuwenden.