Eine Studie zur Bewertung des sichersten Dosisbereichs für FEIBA bei Hämophilie-A-Patienten mit Emicizumab-Inhibitoren

Erläuterung der Studie: Hämophilie A ist eine schwere, lebenslange, genetisch bedingte Blutungsstörung, die durch einen Mangel an Faktor VIII (FVIII), einem entscheidenden Kofaktor des Gerinnungssystems, gekennzeichnet ist. Die Hauptstütze der Hämophiliebehandlung ist die Faktorersatztherapie mit FVIII-Gerinnungsfaktorkonzentraten (CFC), die episodisch als Reaktion auf Blutungen oder prophylaktisch zur Verhinderung von Blutungen verabreicht werden können. Die wichtigste nachteilige Wirkung von FVIII CFC ist die Entwicklung von neutralisierenden Anti-Drogen-Antikörpern, die als Inhibitoren bezeichnet werden, und diese machen die Ersatztherapie weniger wirksam, wenn es sich um Inhibitoren mit niedrigem Titer handelt, oder vollständig unwirksam, wenn sie von der Sorte mit hohem Titer sind. Diese sogenannten „Inhibitor-Patienten“ können sich bei ihrer Behandlung nicht auf FVIII-CFC verlassen und werden mit anderen FCKW, sogenannten Bypassing-Mitteln, wie aktiviertem Prothrombinkomplex-Konzentrat (aPCC/Feiba), behandelt. Während diese Wirkstoffe bei einigen Patienten zur Prophylaxe wirksam sein können, sind sie zur Vorbeugung von Blutungen nicht so wirksam wie FVIII CFC bei Patienten ohne Inhibitoren. Kürzlich wurde Emicizumab (Hemlibra, Roche) zur Vorbeugung von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie entwickelt und zugelassen A mit und ohne Inhibitoren. Allerdings entwickelten Patienten in den klinischen Studien zu Emicizumab thrombotische Nebenwirkungen und nur Patienten, die Feiba-Dosen von > 100 I.E./kg/24 Stunden über mehr als 24 Stunden erhielten, entwickelten eine Thrombose.

Begründung: Aufgrund der oben genannten Daten wurde empfohlen, bei Patienten, die Emicizumab erhalten, entweder ganz darauf zu verzichten oder bei der Anwendung von Emicizumab zur Behandlung von Durchbruchblutungen sehr vorsichtig zu sein. Vor diesem Hintergrund schlagen wir vor, die In-vivo-Kombination von Feiba bei Patienten mit Emicizumab-Inhibitoren zu untersuchen.

Intervention: Verabreichung von Feiba am unteren Ende der zugelassenen Dosen (oder niedriger) und Durchführung eines Thrombin-Generierungs-Assays (TGA) bei Patienten unter Emicizumab.

Ziele: Demonstration der Thrombinbildung der In-vivo-Verabreichung von Feiba in verschiedenen Dosen bei Patienten mit angeborener Hämophilie A und Inhibitoren, die Emicizumab erhalten, und Bewertung der Sicherheit einer einzelnen Feiba-Infusion bei Patienten mit angeborener Hämophilie A mit Inhibitoren.

Studienpopulation: Männliche Patienten mit kongenitaler Hämophilie A jeden Schweregrades und jeden Alters mit einer Vorgeschichte von Faktor-VIII-Inhibitoren mit hohem Titer, die derzeit für mindestens 2 Monate ohne Unterbrechung mit Emicizumab behandelt werden.

Methodik der Studie: Patienten, die der Teilnahme zustimmen, wird bei jedem Besuch im Infusionszentrum oder in der Ambulanz eine gewichtsbasierte Einzeldosis infundiert. Abhängig von der Thrombinbildung jedes einzelnen Patienten nach der Anfangsdosis plant das Studienteam den nächsten Infusionsbesuch für die nachfolgende Feiba-Dosis.

Studienendpunkt: Sobald ein Patient in dieser Studie eine normale oder nahezu normale (innerhalb von 10 %) Thrombinbildung erreicht, erhält er keine weiteren Feiba-Infusionen, selbst wenn dies nach der niedrigsten Dosis erfolgt. Daher wird von keinem Patienten erwartet, dass er eine übermäßige Thrombinerzeugung aufweist.

Statistik: Die Studie wird ausschließlich deskriptive Statistiken verwenden. Die wichtigste Ergebnismessung wird die Bestimmung der Feiba-Dosis sein, die der normalen Thrombinbildung bei Patienten mit kongenitaler Hämophilie A mit Inhibitoren, die Emicizumab erhalten, am nächsten kommt.

Analysepläne: Ziel ist es, alle Studienverfahren innerhalb von 12 Monaten abzuschließen und 2 Monate Zeit für die Datenanalyse und -auswertung zu haben. Insgesamt ist das Ziel, das Projekt einschließlich Abstracteinreichung und Publikation innerhalb von 14 Monaten ab Beginn der Patientenakquise abzuschließen.