Phase-III-Studie zum Vergleich der Wirkung von Panzyga versus Placebo bei Patienten mit akutem neuropsychiatrischem Syndrom bei Kindern

Einschlusskriterien:

1. Patienten im Alter von ≥6 bis ≤17 Jahren.

2. Bestätigte Diagnose eines mittelschweren bis schweren PANS mit ausgeprägten und stabilen Symptomen einer Zwangsstörung (OCD) (d. h. Clinical Global Impression (CGI)-Schweregrad-OCD-Bewertung von ≥ 4 oder höher bei 2 Bewertungen ohne eine Änderung von mehr als 1 Einheit zwischen den Messungen) basierend auf den folgenden Kriterien:

   1. Abrupter dramatischer Beginn einer Zwangsstörung, die die DSM-5-Diagnosekriterien für Zwangsstörungen erfüllt, wie durch MINI-KID-7 bestätigt

   2. Gleichzeitiges Vorhandensein zusätzlicher neuropsychiatrischer Symptome mit ähnlich schwerem und akutem Beginn aus mindestens zwei der folgenden sieben Kategorien, die nicht besser durch eine bekannte neurologische oder medizinische Störung erklärt werden können, wie Sydenham-Chorea (SC), systemischer Lupus erythematodes, Tourette Störung oder andere:

      • Angst (insbesondere Trennungsangst)
      • Emotionale Labilität (extreme Stimmungsschwankungen) und/oder Depression
      • Reizbarkeit, Aggression und/oder stark widerständiges Verhalten
      • Verhaltens-(Entwicklungs-)Regression (Beispiele, Babysprache sprechen, Wutausbrüche bekommen usw.)
      • Verschlechterung der Schulleistungen
      • Sensorische oder motorische Anomalien
      • Somatische Anzeichen und Symptome, einschließlich Schlafstörungen, Bettnässen oder häufiges Wasserlassen
3. Unterschriebene Einverständniserklärung der gesetzlichen Vertreter/Erziehungsberechtigten des Patienten. Wenn die Patienten alt genug sind, um die Risiken und Vorteile der Studie (wie von jeder Institution festgelegt) zu verstehen, sollten sie eine schriftliche Zustimmung/Zustimmung geben.
4. Gesetzliche Vertreter/Erziehungsberechtigte müssen in der Lage sein, die relevanten Aspekte des Studienprotokolls zu verstehen und einzuhalten.

Patienten, die zusätzlich die folgenden optionalen Einschlusskriterien erfüllen, werden als Patienten mit pädiatrischen neuropsychiatrischen Autoimmunerkrankungen im Zusammenhang mit einer Streptokokkeninfektion (PANDAS) identifiziert:

1. Ein episodischer (schubförmig remittierender) Verlauf der Symptomschwere
2. Zeitlicher Zusammenhang zwischen Beginn oder Verschlimmerung der Symptome und Infektionen mit Streptokokken-Infektion der Gruppe A (GAS, positive Rachenkultur und/oder Anti-GAS-Antikörpertiter)

Ausschlusskriterien

1. Beginn der ersten PANS-Episode mehr als sieben Monate vor der ersten Behandlung mit Prüfpräparat (IMP). Bei Patienten mit rezidivierenden Episoden darf die erste Episode nicht länger als 12 Monate vor dem Screening zurückliegen, muss nach Einschätzung des Prüfarztes vollständig abgeklungen sein und das Rezidiv muss weniger als sechs Monate vor dem Screening zurückliegen.

2. Kontraindikation für die Verabreichung von intravenösem Immunglobulin (IVIG), einschließlich:

   1. Schwere Überempfindlichkeit in der Anamnese, z. Anaphylaxie oder schwere systemische Reaktion auf Immunglobuline, aus Blut oder Plasma gewonnene Produkte oder einen Bestandteil von Panzyga.
   2. Immunglobulin (Ig) A-Mangel mit Antikörpern gegen IgA (<7 mg/dl).
   3. Hyperviskositätssyndrome oder bekannte oder vermutete hyperkoagulierbare Zustände, wie aus der Krankengeschichte abgeleitet, die das Thromboserisiko im Zusammenhang mit der IVIG-Verabreichung erhöhen können.
   4. Vorgeschichte von arteriellen oder venösen thrombotischen oder thromboembolischen Ereignissen (TEEs) innerhalb des letzten Jahres vor Baseline. Anamnese einer erworbenen oder vererbten Thrombophilie zu irgendeinem Zeitpunkt vor Baseline.
   5. Notwendigkeit eines Lebendimpfstoffs innerhalb von drei Monaten nach Erhalt des Studienmedikaments.
   6. Nierenfunktionsstörung (Kreatinin >120 µmol/L oder 1,36 mg/dl), Nierenfunktionsstörung in der Vorgeschichte oder bekannter Risikofaktor für Nierenfunktionsstörung (chronische Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, Einnahme bekannter nephrotoxischer Medikamente).
3. Stark eingeschränkte Nahrungsaufnahme, die wahrscheinlich eine parenterale Ernährung erfordert, und altersabhängiger BMI < 5. Perzentil (BMI-Perzentil-Rechner für Kinder und Jugendliche, basierend auf Wachstumsdiagrammen des Centers for Disease Control and Prevention für Kinder und Jugendliche im Alter von 2 bis 19 Jahren)
4. Body-Mass-Index ≥ 40 kg/m2
5. Vorhandensein von Symptomen, die mit Autismus oder Schizophrenie, einer bipolaren Störung oder einer anderen psychotischen Störung vereinbar sind (es sei denn, psychotische Symptome treten gleichzeitig mit PANS auf).
6. Vorliegen einer schweren oder instabilen medizinischen Erkrankung, psychiatrisch (z. hohes Suizidrisiko) oder Verhaltensauffälligkeiten, die eine Teilnahme unsicher machen würden, oder Studienverfahren, die zu schwer zu tolerieren sind.
7. Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden innerhalb von acht Wochen vor der Randomisierung.
8. Vorgeschichte von rheumatischem Fieber, einschließlich SC (neurologische Manifestation).
9. Frühere Behandlung von neuropsychiatrischen Symptomen mit immunmodulatorischer Therapie (wie IVIG, Rituximab oder Mycophenolatmofetil) oder Plasmapherese.
10. Beginn einer kognitiven Verhaltenstherapie (CBT) innerhalb von acht Wochen vor Randomisierung.
11. Behandlungsbeginn oder Dosisänderung mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern [SSRIs] innerhalb von acht Wochen vor Randomisierung.
12. Behandlung mit Alpha-2-Agonisten oder Antipsychotika innerhalb von acht Wochen vor der Randomisierung.
13. Beginn der Behandlung oder Änderung der Dosierung mit Stimulanzien (Methylphenidat, Amphetamin und ähnliche Produkte) bei Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) innerhalb von vier Wochen vor Randomisierung.
14. Aktive Verwendung von Tetrahydrocannabinol (THC)-haltigen Mitteln innerhalb von vier Wochen vor der Registrierung oder während der Studie. Die Verwendung von Cannabidiol- (CBD) / Cannabimovon- (CBM)-haltigen Mitteln ohne THC ist erlaubt, wenn sie mehr als acht Wochen vor der Einschreibung in einer stabilen Dosis/Häufigkeit begonnen wird.
15. Verwendung von Antibiotika oder antiviralen Medikamenten in therapeutischer Dosis innerhalb einer Woche vor der Randomisierung. Die Anwendung von Antibiotika in prophylaktischer Dosis ist erlaubt, wenn sie mindestens vier Wochen vor der Randomisierung begonnen wird (Abschnitt 4.2).
16. Schwere Lebererkrankung (Alanin-Aminotransferase [ALT] dreimal über dem Normalwert).
17. Bekannte Hepatitis B-, Hepatitis C- oder HIV-Infektion laut Anamnese des Patienten.
18. Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klassifikation III-IV), Kardiomyopathie, erhebliche behandlungsbedürftige Herzrhythmusstörungen.
19. Erkrankungen mit Symptomen und Wirkungen, die den Proteinkatabolismus und/oder die IgG-Nutzung verändern könnten (z. Proteinverlust-Enteropathien, nephrotisches Syndrom).
20. Schwangere und/oder stillende Frauen.
21. Patientinnen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine protokollpflichtige Verhütungsmethode anzuwenden (gemäß Protokollabschnitt 7.3.9 b) vom Screening während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und für vier Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Eine Frau im gebärfähigen Alter wird als fruchtbare Frau oder Jugendliche ab Beginn der Menstruation definiert, es sei denn, sie ist dauerhaft unfruchtbar.
22. Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie, die entweder verblindet ist oder ein (nicht zugelassenes) Prüfprodukt innerhalb von drei Monaten vor Baseline oder im Verlauf der klinischen Studie umfasst. Die Teilnahme an beobachtenden klinischen Studien oder Open-Label-Studien mit einem zugelassenen Produkt kann nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor gestattet werden.