Die klinische Phase-I/Phase-II-Studie zu VC004 bei Patienten mit lokalisierten fortgeschrittenen/metastasierten soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Alle Probanden oder gesetzlichen Vertreter sind bereit und in der Lage, die von der Ethikkommission genehmigte ICF zu unterzeichnen, bevor sie mit Screeningverfahren beginnen;
• Männlich oder weiblich, Alter ≥18 Jahre alt
• Patienten mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren, die durch Histologie oder Zytologie diagnostiziert wurden oder derzeit keine Standardbehandlung erhalten, die Standardbehandlung nicht bestanden haben oder die Standardbehandlung nicht vertragen oder in diesem Stadium nicht für die Standardbehandlung geeignet sind。 Der erste Teil von die Dosiseskalationsstufe: lokal fortgeschrittene oder metastasierte solide Tumore, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Speicheldrüsenkrebs, Schilddrüsenkrebs, Weichteilsarkom, Liposarkom usw.
• Grundlegende Läsionsanforderungen des Probanden: Gemäß der Definition von RECIST v1.1 oder RANO muss der Proband mindestens eine messbare Läsion haben (anwendbar auf NTRK-Fusions-positive lokal fortgeschrittene oder metastasierte solide Tumore)。

• Patienten mit primären Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS) müssen die folgenden Kriterien erfüllen (nur der erste Teil der Dosisexpansionsphase und der zweite Teil sind anwendbar)

  • Gemäß den Richtlinien oder dem ZNS-Tumortyp eine Behandlung einschließlich Strahlentherapie und/oder Chemotherapie erhalten haben und das Intervall zwischen Strahlentherapie und der ersten Behandlung mit dem Studienmedikament mindestens 12 Wochen beträgt.
  • Nach der Definition von RANO liegt mindestens eine in der Magnetresonanztomographie (MRT) messbare Läsion vor, die auf ≥2 axialen Filmen mit einer Dicke von 5 mm sichtbar gemacht werden kann und deren Längsdurchmesser senkrecht zueinander > 10 mm sind .
  • Die bildgebende Untersuchung wurde innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung durchgeführt. Wenn Sie eine Glukokortikoidbehandlung erhalten, ist eine stabile Glukokortikoiddosis mindestens 5 Tage vor der bildgebenden Beurteilung erforderlich.
• Der Score der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) beträgt ≤ 2 Punkte (0-1 Punkte sind für die Dosiseskalationsstufe erforderlich)
• Die geschätzte Überlebenszeit beträgt ≥12 Wochen.
• Das Subjekt muss über angemessene Organ- und hämatologische Funktionen verfügen (innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments keine Bluttransfusion, EPO, G-CSF oder andere medizinische unterstützende Behandlung erhalten haben)。
• Frauen vor der Menopause, die voraussichtlich Kinder bekommen, müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung einen Schwangerschaftstest durchführen lassen. Der Schwangerschaftstest muss negativ und nicht stillend sein; Unfruchtbare Frauen dürfen sich keinen Schwangerschaftstests und Verhütungsmitteln unterziehen, aber sie müssen die folgenden Voraussetzungen erfüllen: Alter 50 Jahre oder älter, keine Hormontherapie und Menopause für mindestens 12 Monate oder sterilisiert. Alle aufgenommenen Patienten (ob männlich oder weiblich) sollten während der gesamten Behandlungsdauer und 180 Tage nach Behandlungsende angemessene Verhütungsmaßnahmen ergreifen.

Ausschlusskriterien:

• Die Patienten haben zuvor eine der folgenden Behandlungen erhalten:

  • Die Patienten haben innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung irgendwelche zytotoxischen Chemotherapeutika, zielgerichtete Therapien, Immuntherapien oder andere Krebsmedikamente im vorherigen Regime angewendet (z. B. Nitrosoharnstoff oder Mitomycin C für 6 Wochen vor der ersten Anwendung des Studienmedikaments, orales Fluorouracil und niedermolekulare zielgerichtete Medikamente werden 2 Wochen vor der ersten Anwendung des Studienmedikaments oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Medikaments verabreicht, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.).
  • Die Zeit vom Erhalt anderer experimenteller Medikamente oder Analoga bis zur ersten Dosis überschreitet nicht die Halbwertszeit des Medikaments von 5 oder 14 Tagen (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist).
  • Die Patienten haben innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung chinesische Kräuterarzneimittel und chinesische Kräuterpräparate mit Antitumor-Indikation, chinesische Kräuterarzneimittel und chinesische Kräuterpräparate mit tumorunterstützender therapeutischer Wirkung angewendet.
• Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis einer größeren Operation unterzogen haben oder voraussichtlich während der Studie einer größeren Operation unterzogen werden (ausgenommen Verfahren zur Einrichtung eines Gefäßzugangs, Biopsieverfahren)
• Nebenwirkungen, die durch die vorherige Behandlung verursacht wurden, haben sich nicht auf Grad ≤1 erholt (die Stufe der Dosiseskalation umfasst keinen Haarausfall des Grades ≤2, und die Phase der Dosiserweiterung und die klinischen Studien der Phase II werden vom Prüfarzt umfassend bewertet).
• Primäre Bösartigkeit des Zentralnervensystems (nur der erste Teil der Dosiseskalationsphase).
• Es ist bekannt, dass Patienten symptomatische oder unbehandelte Hirnmetastasen oder andere Metastasen des Zentralnervensystems haben. ZNS-Läsionen, die nach einer Behandlung mit vollständiger Resektion und/oder Strahlentherapie stabil bleiben oder eine Besserung zeigen, sind ausgeschlossen, erfordern jedoch keine Glukokortikoide zur Kontrolle neurologischer Symptome innerhalb von 14 Tagen vor der Behandlung zum Einstieg in dieses Studium.
• Es gibt eine klinische Grundlage, die auf eine schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankung hindeutet, von der der Prüfarzt glaubt, dass der Patient für die Teilnahme an der Studie ungeeignet ist, oder die die Einhaltung des Studienprotokolls durch den Patienten beeinträchtigen würde, wie z. B. stabile oder dekompensierte Atemwegserkrankung, zerebrovaskuläre Erkrankung, Lebererkrankung, Nierenerkrankung, unkontrollierter Diabetes, Aortendissektion, Aortenaneurysma, aktive Blutungen anfälliger Körper oder solche, die eine systemische antiinfektiöse Therapie erfordern.
• Jede klinisch schwerwiegende gastrointestinale Anomalie, die die Einnahme, den Transit oder die Absorption von Studienmedikamenten beeinträchtigen kann.

• Patienten haben klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankungen, einschließlich:

  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 50 % durch Echokardiographie während des Screeningzeitraums
  • Herzinsuffizienz, New York Heart Association (NYHA) Grad III und höher
  • Schlecht eingestellter Bluthochdruck (BD ≥ 150/100 mmHg trotz optimaler Therapie)
  • Frühere oder aktuelle Kardiomyopathie
  • Patienten mit Vorhofflimmern und schwerer Arrhythmie mit einer Kammerfrequenz > 100 bpm
  • Instabile ischämische Herzkrankheit (Myokardinfarkt (MI) innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung oder Angina pectoris, die >1 Nitrat pro Woche benötigt, um die Symptome zu kontrollieren)
• QTcF-Intervall ≥450 ms für Männer und ≥470 ms für Frauen (Fredericka-Formel: QTcF = QT/RR0,33)
• Die Patienten waren innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments mit einem starken CYP3A-Inhibitor oder -Induktor behandelt worden.
• Derzeit bestehende Hepatitis B (Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HbsAg]-positiv oder Core-Antikörper [HbcAb]-positiv und HBV-DNA-positiv), Hepatitis C (HCV-anti-positiv und HCV-RNA-positiv), Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) und Syphilis-Infektion.
• Patienten, die nach Einschätzung der Prüfärzte aus anderen Gründen nicht für die Teilnahme an der Studie geeignet sind.
• Die Probanden sind nicht willens oder nicht in der Lage, dem Protokollprozess zu folgen.