Absolute Bioverfügbarkeit und ADME-Studie von [14C]AZD9977 bei gesunden männlichen Probanden

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung einer unterzeichneten und datierten schriftlichen Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren.
2. Gesunde männliche Probanden im Alter von 30 bis 60 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mit geeigneten Venen für eine Kanülierung oder wiederholte Venenpunktion.
3. Body-Mass-Index (BMI) von 18,0 bis 30,0 kg/m2 (Körpergewicht mindestens 50 kg), gemessen beim Screening.
4. Muss bereit und in der Lage sein, an der gesamten Studie zu kommunizieren und teilzunehmen.
5. Muss regelmäßig Stuhlgang haben (d. h. durchschnittliche Stuhlproduktion von ≥1 und ≤3 Stuhlgängen pro Tag).
6. Muss zustimmen, die im klinischen Protokoll festgelegten Verhütungsanforderungen einzuhalten

Ausschlusskriterien:

1. Anamnese einer klinisch bedeutsamen Krankheit oder Störung, die nach Ansicht des Prüfarztes entweder den Freiwilligen aufgrund seiner Teilnahme an der Studie einem Risiko aussetzen oder die Ergebnisse oder die Fähigkeit des Freiwilligen zur Teilnahme an der Studie beeinflussen könnte.
2. Vorgeschichte oder Vorliegen einer Magen-Darm-, Leber- oder Nierenerkrankung oder einer anderen Erkrankung, von der bekannt ist, dass sie die Absorption, Verteilung, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung von Arzneimitteln beeinträchtigt.
3. Klinisch bedeutsame Vorgeschichte kürzlich aufgetretener Depressionen, Krampfanfälle oder anderer Erkrankungen des hyperaktiven Zentralnervensystems oder laufende Behandlung derselben.
4. Schwere Allergie/Überempfindlichkeit in der Anamnese oder anhaltende Allergie/Überempfindlichkeit nach Einschätzung des Prüfarztes oder Überempfindlichkeit gegen Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie AZD9977 oder die Formulierungshilfsstoffe in der Anamnese. Heuschnupfen ist erlaubt, sofern er nicht aktiv ist.
5. Akuter Durchfall oder Verstopfung in den 7 Tagen vor der Verabreichung von IMP in der Studie. Erfolgt das Screening >7 Tage vor dem ersten Studientag, wird dieses Kriterium am ersten Studientag festgelegt.
6. Jede klinisch bedeutsame Krankheit, jeder medizinische/chirurgische Eingriff oder jedes Trauma innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Verabreichung von IMP.
7. Alle klinisch signifikanten Anomalien in der klinischen Chemie, der Hämatologie oder den Ergebnissen der Urinanalyse, wie vom Prüfer beurteilt.
8. Serumkalium > 5,0 mmol/L oder Nüchternblutzucker > Obergrenze des Normalwerts (ULN) beim Screening.
9. Hinweise auf eine Nierenfunktionsstörung beim Screening, angezeigt durch eine geschätzte eGFR von <80 ml/min/1,73 m2 unter Verwendung der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)-Gleichung oder anderer Hinweise auf eine Nierenfunktionsstörung.
10. Personen mit bekanntem Gilbert-Syndrom oder erhöhter unkonjugierter Hyperbilirubinämie oder Personen mit einer Vorgeschichte von Cholezystektomien oder Gallensteinen.
11. Abnormale Ruhevitalzeichen (nach 5 Minuten Pause) mit systolischem Blutdruck in Rückenlage > 140 mmHg und/oder diastolischem Blutdruck > 90 mmHg und/oder < 50 mmHg und/oder Herzfrequenz < 45 oder > 90 Schlägen pro Minute beim Screening oder in Periode 1, Tag 1 vor der Untersuchung. Dosis. Vitalzeichen können einmal wiederholt werden, wenn sie nach Einschätzung des Prüfarztes abnormal sind.
12. Probanden mit klinisch signifikanter Vorgeschichte wiederkehrender Synkopen/Blackouts oder mit orthostatischer Hypotonie in der Vorgeschichte oder solche, bei denen ein Abfall des systolischen Blutdrucks um ≥ 20 mmHg oder diastolischen Blutdruck um ≥ 10 mmHg oder eine Erhöhung der Herzfrequenz um mehr als 30 Schläge pro Minute festgestellt wurde, wenn zwischen 2 und 3 Jahren untersucht wurde und 5 Minuten nach der Haltungsänderung beim Screening oder bei Periode 1, Tag 1 vor der Dosis.
13. Alle klinisch signifikanten Anomalien im 12-Kanal-EKG, einschließlich solcher, die das Risiko von Arrhythmien einschließlich QTcF > 450 ms erhöhen können, wie vom Prüfer beurteilt.
14. Jedes positive Ergebnis beim Screening auf Serum-Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-C-Antikörper (HCV-Ab) und Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV).
15. Bekannter oder vermuteter Drogenmissbrauch in den letzten 2 Jahren nach Einschätzung des Ermittlers.
16. Hat innerhalb von 90 Tagen nach Tag 1 dieser Studie eine weitere neue chemische Substanz erhalten (definiert als eine Verbindung, die nicht zur Vermarktung zugelassen wurde; einschließlich radioaktiv markierter chemischer Substanz). Der Ausschlusszeitraum dauert 90 Tage nach der letzten Dosis oder 1 Monat nach dem letzten Besuch, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Hinweis: Probanden, die in dieser Studie oder einer früheren Phase-I-Studie eingewilligt und einem Screening unterzogen, ihnen aber kein IMP verabreicht haben, sind nicht ausgeschlossen.
17. Beteiligung eines Mitarbeiters von AstraZeneca, Quotient Sciences oder eines Studienzentrums oder seiner nahen Verwandten.
18. Probanden, die angeben, zuvor AZD9977 erhalten zu haben.
19. Plasmaspende innerhalb eines Monats nach dem Screening oder Blutspende/-verlust von mehr als 500 ml in den 3 Monaten vor dem Screening.
20. Aktuelle Raucher oder solche, die innerhalb der 6 Monate vor dem Screening geraucht oder Nikotinprodukte (einschließlich E-Zigaretten) konsumiert haben. Ein bestätigter Kohlenmonoxidwert in der Atemluft von mehr als 10 ppm bei der Untersuchung oder Aufnahme.
21. Positives Screening auf Drogenmissbrauch bei der Untersuchung oder Aufnahme in die klinische Abteilung oder bestätigter positiver Alkohol-Atemtest bei der Untersuchung oder Aufnahme in die klinische Abteilung.
22. Bekannter oder vermuteter Alkoholmissbrauch oder übermäßiger Alkoholkonsum >21 Einheiten pro Woche (1 Einheit = ½ Pint Bier oder ein 25-ml-Schuss 40-prozentiger Spirituose, 1,5 bis 2 Einheiten = 125-ml-Glas Wein, je nach Sorte) .
23. Übermäßiger Verzehr von koffeinhaltigen Getränken oder Nahrungsmitteln (z. B. Kaffee, Tee, Schokolade) nach Einschätzung des Untersuchers. Übermäßiger Koffeinkonsum ist definiert als der regelmäßige Konsum von mehr als 600 mg Koffein pro Tag (z. B. > 5 Tassen Kaffee) oder die Möglichkeit, während der Unterbringung am Untersuchungsort auf den Konsum koffeinhaltiger Getränke zu verzichten.
24. Verwendung aller verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Medikamente, einschließlich Antazida, Histaminrezeptor-2 (H2)-Antagonisten, Protonenpumpenhemmer und Analgetika (außer bis zu 4 g Paracetamol/Paracetamol pro Tag), pflanzlicher Heilmittel (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Johanniskraut). Johanniskraut, Kava, Ephedra [ma huang], Gingko biloba, Dehydroepiandrosteron [DHEA], Yohimbe, Sägepalme und Ginseng), Megadosis-Vitamine (Einnahme des 20- bis 600-fachen der empfohlenen Tagesdosis) und Mineralien während der zwei Wochen vor dem erste Verabreichung von IMP oder länger, wenn das Medikament eine lange Halbwertszeit hat. Ausnahmen können von Fall zu Fall gelten, wenn davon ausgegangen wird, dass sie die vom Prüfer festgelegten Ziele der Studie nicht beeinträchtigen.
25. Nachweis einer aktuellen SARS-CoV-2-Infektion.
26. Probanden mit schwangeren oder stillenden Partnern.
27. Strahlenbelastung, einschließlich derjenigen aus der vorliegenden Studie, ohne Hintergrundstrahlung, aber einschließlich diagnostischer Röntgenstrahlen und anderer medizinischer Belastungen, die 5 mSv in den letzten 12 Monaten oder 10 mSv in den letzten 5 Jahren überstieg. An der Studie darf kein beruflich exponierter Arbeitnehmer im Sinne der Verordnung über ionisierende Strahlung von 2017 teilnehmen.
28. Probanden, denen in den letzten 12 Monaten in einer 14C ADME-Studie IMP verabreicht wurde.
29. Probanden, die nicht zuverlässig mit dem Ermittler kommunizieren können.
30. Schutzbedürftige Personen, die z. B. inhaftiert sind, Erwachsene unter Vormundschaft oder Treuhänderschaft schützen oder aufgrund behördlicher oder rechtlicher Anordnung in eine Einrichtung eingewiesen werden.
31. Beurteilung des Prüfarztes, dass der Freiwillige nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn er aktuelle oder aktuelle (d. h. während des Screening-Zeitraums) geringfügige medizinische Beschwerden hat, die die Interpretation der Studiendaten beeinträchtigen könnten oder als unwahrscheinlich erachtet wird, dass er den Studienabläufen entspricht, Einschränkungen und Anforderungen.
32. Aus irgendeinem anderen Grund kann der Prüfer nicht von der Eignung zur Teilnahme überzeugt werden.