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Präzisionstherapie versus Standardtherapie bei AML und MDS bei älteren Menschen (PALM)

23. August 2021 aktualisiert von: Anders Erik Astrup Dahm, University Hospital, Akershus

Präzisionstherapie versus Standardtherapie bei akuter myeloischer Leukämie und myelodysplastischem Syndrom bei älteren Menschen

Hierbei handelt es sich um eine randomisierte klinische Studie, bei der zwischen den Behandlungsprinzipien randomisiert wird. In der Studie wird untersucht, ob eine durch ein Tumorboard ermittelte Präzisionstherapie besser ist als die Standardbehandlung bei akuter myeloischer Leukämie (AML) und myelodysplastischem Syndrom (MDS) bei älteren Menschen. Das Tumorboard entscheidet über die Präzisionstherapie auf der Grundlage identifizierter genetischer Veränderungen, die als Leitfaden für eine individuelle Therapie dienen können. Derzeit sind in Norwegen 40–50 gezielte Therapien für verschiedene Krebsarten zugelassen. Die Präzisionstherapie wird zusätzlich zur Standardbehandlung durchgeführt.

Das primäre Studienziel wird darin bestehen, die Kosteneffizienz einer Präzisionstherapiestrategie im Vergleich zur Standardbehandlung zu bewerten. Weitere Ziele sind die Messung der Wirksamkeit und Sicherheit der Behandlung sowie deren Auswirkungen auf die Lebensqualität der Patienten.

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Akute myeloische Leukämie (AML) und das Hochrisiko-Myelodysplastische Syndrom (MDS) bei älteren Menschen sind nicht heilbar, da ältere Patienten in der Regel keine intensive Chemotherapie und allogene Stammzelltransplantation vertragen. Mithilfe der Next-Generation-Sequenzierung (NGS) von DNA können Veränderungen in der Tumor-DNA gefunden werden, auf die neue Medikamente, die sogenannte „Präzisionstherapie“, abzielen können. Medikamente zur Präzisionstherapie sind in der Regel weniger toxisch als Standardbehandlungen und eignen sich daher möglicherweise besonders gut für ältere Menschen. Die Präzisionstherapie unterscheidet sich grundsätzlich von der heutigen Standardtherapie, da sie auf der Grundlage der NGS des Tumors individualisiert wird, während bei der Standardtherapie alle Patienten die gleiche Behandlung erhalten. Es ist nicht bekannt, wie sich eine Präzisionstherapiestrategie im Vergleich zur Standardtherapie bei AML und Hochrisiko-MDS bei älteren Menschen auswirken wird. Über die Präzisionstherapie entscheidet ein Klinisches Tumorboard.

Studiendesign:

Dies ist eine prospektive, offene, randomisierte klinische Phase-II-Studie mit einem Zentrum. Die Studie randomisiert zwischen Standardbehandlung und Präzisionstherapie bei ungeeigneten älteren Patienten mit AML und Hochrisiko-MDS. Wichtig ist, dass es sich bei diesem Studiendesign nicht um eine Randomisierung zwischen Behandlungen wie bei einer herkömmlichen klinischen Studie handelt, sondern um eine Randomisierung zwischen Behandlungsprinzipien. Das bedeutet, dass Patienten im Standardbehandlungsarm die gleiche Behandlung erhalten, während Patienten im Präzisionsarm basierend auf der Profilierung der Tumorzellen unterschiedliche Behandlungen erhalten. Da die meisten Präzisionstherapien experimenteller Natur sein werden, ist die Studie so konzipiert, dass die Patienten in beiden Armen vor der Randomisierung eine Zeit lang eine Standardbehandlung erhalten. Dadurch soll das Risiko verringert werden, dass Patienten keine wirksame Behandlung erhalten, sodass die Präzisionstherapie sicher getestet werden kann. Die Standardbehandlung für AML und Hochrisiko-MDS bei älteren Menschen kann sich im Laufe der Studie ändern, daher wird „Standardbehandlung“ als die in Norwegen zu jedem Zeitpunkt empfohlene Behandlung definiert. Dies bedeutet, dass MDS-Patienten und AML-Patienten möglicherweise unterschiedliche Standardtherapien erhalten.

Vor Beginn der Behandlung werden am Knochenmark aller eingeschlossenen Patienten diagnostische Probenentnahmen und Genomprofile erstellt und mit der Keimbahn-DNA aus einem am Knochenmark entnommenen Wangenabstrich verglichen. Eine Behandlung mit Hydroxyharnstoff vor der anfänglichen Standardbehandlung ist zulässig, um Leukozyten unter 30 zu erreichen.

Während der Patient zunächst zwei 28-tägige Zyklen einer Standardbehandlung erhält, werden NGS der Knochenmarksproben durchgeführt und in der Diagnosepipeline bewertet, gefolgt von einer bioinformatischen Analyse. Die Informationen werden dann von einem klinischen Tumorgremium interpretiert, das aus Pathologen, Hämatologen, Onkologen, Molekularbiologen und Bioinformatikern, dem behandelnden Hämatologen und der Studienkrankenschwester besteht. Über die gezielte Behandlung entscheidet das Klinische Tumorboard.

Nach der anfänglichen Standardtherapie werden Knochenmarksproben auf ihr Ansprechen auf die Behandlung untersucht. Patienten mit fortschreitender Erkrankung im Sinne des European Leukemia Net werden aus der Studie ausgeschlossen und erhalten eine Behandlung nach Wahl des Prüfarztes. Insbesondere werden die Ergebnisse des Clinical Tumor Board diesen Patienten zur bestmöglichen Behandlung zur Verfügung stehen.

Patienten ohne Krankheitsprogression werden stratifiziert im Verhältnis 2:1 nach der Erstbehandlung mit der Standardtherapie randomisiert und entweder einer vom Clinical Tumor Board empfohlenen Präzisionstherapie oder einer kontinuierlichen Standardtherapie zugeteilt.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Voraussichtlich)

36

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

  • Name: Anders Erik Astrup Dahm, MD,PHD
  • Telefonnummer: +4793059809
  • E-Mail: aeadahm@gmail.com

Studieren Sie die Kontaktsicherung

Studienorte

  • Norwegen
      • Lørenskog, Norwegen
        • Rekrutierung
        • Akershus Universitetssykehus
        • Kontakt:
          • Anders Dahm, md.phd

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

60 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Patienten mit einer Diagnose von AML und damit verbundenen Vorläuferneoplasien gemäß der WHO-Klassifikation 2016 (ausgenommen akute promyelozytäre Leukämie), einschließlich sekundärer AML (nach einer vorangegangenen hämatologischen Erkrankung und therapiebedingter AML (nicht, wenn sie eine antileukämische/mds-Behandlung erhalten haben)), oder
  • akute Leukämien unklarer Abstammung gemäß WHO 2016 oder eine Diagnose eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) mit IPSS-R > 4.5.1
  • Patienten ab 60 Jahren.
  • Patienten dürfen NICHT für eine intensive Chemotherapie oder allogene Stammzelltherapie in Frage kommen (siehe Kapitel 23.3).
  • Leukozytenzahl ≤ 25 x 109/l (vorherige Gabe von Hydroxyharnstoff für maximal 14 Tage erlaubt, vor Beginn der Behandlung abgesetzt)
  • Angemessene Nieren- und Leberfunktionen, sofern nicht eindeutig ein Krankheitszusammenhang besteht, wie die folgenden Laborwerte zeigen:
  • WHO-Leistungsstatus 0, 1 oder 2 für Probanden ≥ 75 Jahre ODER 0 bis 3 für Probanden ≥ 60 bis 74 Jahre.
  • Lebenserwartung über 3 Monate
  • Unterzeichnete Einverständniserklärung
  • Nur männliche Probanden: Männliche Probanden, die sexuell aktiv sind, müssen vom ersten Studientag bis mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zustimmen, Verhütungsmittel mit Kondomen zu praktizieren. Männliche Probanden müssen zustimmen, von der ersten Verabreichung des Studienmedikaments bis mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments auf eine Samenspende zu verzichten.

Ausschlusskriterien:

  • Akute Promyelozytenleukämie.
  • AML mit günstigen zytogenetischen oder genetischen Veränderungen bei Patienten, die für eine intensive Chemotherapie geeignet sind. Günstige Genetiken sind: t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1; inv(16)(p13.1q22) oder t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11; mutiertes NPM1 ohne FLT3-ITD oder mit FLT3-ITDlow†; Biallelisch mutiertes CEBPA
  • Patienten, die zuvor wegen AML oder MDS behandelt wurden (jede antileukämische Therapie oder MDS-Behandlung, einschließlich Prüfpräparaten).
  • Patienten, bei denen es nicht möglich ist, Knochenmark für NGS, d. h. „Trockenpunktion“, zu gewinnen.
  • Die Diagnose einer früheren oder begleitenden bösartigen Erkrankung ist ein Ausschlusskriterium: es sei denn, der Patient hat die Behandlung (Chemotherapie und/oder Operation und/oder Strahlentherapie) mit heilender Absicht für diese bösartige Erkrankung mindestens 6 Monate vor der Randomisierung erfolgreich abgeschlossen.
  • Explosionskrise einer chronischen myeloischen Leukämie.
  • Gleichzeitiger schwerer und/oder unkontrollierter medizinischer Zustand (z. B. unkontrollierter Diabetes, Infektion, Bluthochdruck, Lungenerkrankung usw.)

  • Herzfunktionsstörung im Sinne von:

    • Instabile Angina pectoris oder
    • Klasse ≥ 2 der New York Heart Association. Klasse 2 ist als Herzerkrankung definiert, bei der sich Patienten in Ruhe wohl fühlen, normale körperliche Aktivität jedoch zu Müdigkeit, Herzklopfen, Atemnot oder Angina-Schmerzen führt
    • Instabile Herzrhythmusstörungen
  • Patienten, bei denen in der Vergangenheit medizinische Behandlungspläne nicht eingehalten wurden oder die hinsichtlich der Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans als unzuverlässig gelten.
  • Patienten mit seniler Demenz, geistiger Beeinträchtigung oder einer anderen psychiatrischen Störung, die es dem Patienten verbietet, zu verstehen und eine informierte Einwilligung zu erteilen.
  • Patienten, die die schriftliche Einwilligungserklärung nicht verstehen (z. B. Sprachprobleme)
  • Aktuelle begleitende Chemotherapie, Strahlentherapie oder Immuntherapie; außer Hydroxyharnstoff.
  • Es ist bekannt, dass die Person HIV-positiv ist (ein HIV-Test ist nicht erforderlich).
  • Es ist bekannt, dass die Person positiv auf eine Hepatitis-B- oder C-Infektion ist, mit Ausnahme derjenigen, bei denen innerhalb von 3 Monaten eine nicht nachweisbare Viruslast vorliegt. (Hepatitis B- oder C-Tests sind nicht erforderlich).
  • AML-Patienten, die innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung mit Venetoclax starke und/oder mäßige CYP3A-Induktoren erhalten haben.
  • Das Subjekt hat ein Malabsorptionssyndrom oder eine andere Erkrankung, die eine enterale Verabreichung ausschließt. Zusätzliche Ausschlusskriterien zum Zeitpunkt der Randomisierung
  • WHO-Leistungsstatus > 2 für Probanden ≥ 75 Jahre ODER > 3 für Probanden ≥ 60 bis 74 Jahre.
  • Fortschreitende Erkrankung gemäß ELN-Kriterien (siehe Kapitel 12 Bewertung des Ansprechens)
  • Durch die Erstbehandlung kam der Patient für eine allogene Stammzelltransplantation in Frage
  • Darüber hinaus wird es spezifische Ausschlusskriterien für Patienten geben, die gezielte Therapien erhalten, die sich auf die Zusammenfassung der Produktmerkmale (SPC) jedes Arzneimittels beziehen.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Aktiver Komparator: Standardtherapie

Bei dieser Studie handelt es sich um eine Randomisierung zwischen Behandlungsprinzipien, nicht Behandlungen, d. h. Standardtherapie vs. Präzisionstherapie (durch Tumorboard bestimmt).

Die Standardbehandlung für AML-Patienten ist Azacitidin + Venetoclax.*

*Nur wenn Venetoclax zum Zeitpunkt des Studienbeginns für die Studie verfügbar ist. Wenn Venetoclax nicht verfügbar ist, erhalten AML-Patienten ähnlich wie MDS-Patienten nur Azacitidin.

Die Standardbehandlung für MDS ist Azacitidin.
Arzneimittel: Standardtherapie

Für AML-Patienten: Venetoclax wird einmal täglich an den Tagen 1 bis 28 eines 28-Tage-Zyklus oral verabreicht, mit einer festgelegten Dosis von 400 mg täglich nach der Steigerung in Zyklus 1. Während Zyklus 1, Tage 1 bis 3, wird die Venetoclax-Dosis von 100 mg am Tag 1, 200 mg am Tag 2 und 400 mg am Tag 3 erhöht. Azacitidin (100 mg/m2) wird einmal täglich nach der Verabreichung von Venetoclax verabreicht für 5 Tage jedes Zyklus, beginnend am Tag 1 jedes Zyklus.

Für MDS-Patienten: Azacitidin (100 mg/m2) wird einmal täglich an 5 Tagen jedes 28-Tage-Zyklus verabreicht, beginnend am Tag 1 jedes Zyklus.

Andere Namen:
  • Azacitidin + Venetoclax für AML-Patienten. Azacitidin für MDS-Patienten.
Experimental: Präzisionstherapie
Bei dieser Studie handelt es sich um eine Randomisierung zwischen Behandlungsprinzipien, nicht Behandlungen, d. h. Standardtherapie vs. Präzisionstherapie (durch Tumorboard bestimmt). Der Präzisionstherapiearm erhält eine Standardtherapie + eine vom Tumorboard festgelegte Präzisionstherapie. Das Tumorgremium entschied, dass Präzisionstherapie im Prinzip jede Therapie mit Marktzulassung in Norwegen sein kann.
Arzneimittel: Standardtherapie

Für AML-Patienten: Venetoclax wird einmal täglich an den Tagen 1 bis 28 eines 28-Tage-Zyklus oral verabreicht, mit einer festgelegten Dosis von 400 mg täglich nach der Steigerung in Zyklus 1. Während Zyklus 1, Tage 1 bis 3, wird die Venetoclax-Dosis von 100 mg am Tag 1, 200 mg am Tag 2 und 400 mg am Tag 3 erhöht. Azacitidin (100 mg/m2) wird einmal täglich nach der Verabreichung von Venetoclax verabreicht für 5 Tage jedes Zyklus, beginnend am Tag 1 jedes Zyklus.

Für MDS-Patienten: Azacitidin (100 mg/m2) wird einmal täglich an 5 Tagen jedes 28-Tage-Zyklus verabreicht, beginnend am Tag 1 jedes Zyklus.

Andere Namen:
  • Azacitidin + Venetoclax für AML-Patienten. Azacitidin für MDS-Patienten.
Arzneimittel: Präzisionstherapie
Die Präzisionstherapie für AML- und MDS-Patienten ist eine Standardtherapie + eine vom Tumorboard festgelegte Präzisionstherapie. Die vom Tumorgremium festgelegte Präzisionstherapie kann für alle verfügbaren Medikamente mit einer Marktzulassung in Norwegen gelten.
Andere Namen:
  • Standardtherapie + Tumorboard entschied über Präzisionstherapiemedikament.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Wirtschaftlichkeit einer Präzisionstherapie
Zeitfenster: 4-5 Jahre
Bewertung der Kostenwirksamkeit einer Präzisionstherapiestrategie im Vergleich zur Standardbehandlung. Die Gesamtkosten der Behandlung werden berechnet und anhand der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQoL) aufgeteilt.
4-5 Jahre

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Ereignisfreies Überleben
Zeitfenster: 4-5 Jahre
Mittleres ereignisfreies Überleben, d. h. die Anzahl der Tage bis zum Tod oder Fortschreiten der Krankheit (je nachdem, was zuerst eintritt) bei AML oder MDS
4-5 Jahre
Gesamtüberleben
Zeitfenster: 4-5 Jahre
Mittleres Gesamtüberleben
4-5 Jahre
Nebenwirkungen
Zeitfenster: 4-5 Jahre
Die Anzahl unerwünschter Ereignisse.
4-5 Jahre
Toxizität
Zeitfenster: 4-5 Jahre
Die Anzahl unerwünschter Ereignisse mit CTCAE-Grad 3 oder höher
4-5 Jahre
Transfusionsunabhängigkeit
Zeitfenster: 4-5 Jahre

Die Anzahl der Erythrozyten- bzw. ThrombozytentransfusionenCR: Knochenmarksblasten < 5 %; Fehlen von Explosionen mit Auer-Stäben; Fehlen einer extramedullären Erkrankung; absolute Neutrophilenzahl >1,0 x 109/L; Thrombozytenzahl >100 x 109/L

CR mit unvollständiger Genesung (CRi):

Alle CR-Kriterien mit Ausnahme von Restneutropenie (<1,0 x 109/L) oder Thrombozytopenie (<100 x 109/L). PR: Alle hämatologischen CR-Kriterien; Rückgang des Prozentsatzes der Knochenmarksexplosion auf 5 bis 25 %; und Verringerung des Prozentsatzes der Knochenmarksexplosion vor der Behandlung um mindestens 50 %
4-5 Jahre
Auswirkungen auf das Budget
Zeitfenster: 4-5 Jahre
Budgetauswirkungen der Bereitstellung einer gezielten Behandlung für alle berechtigten Patienten.
4-5 Jahre
Gesamtrücklaufquote
Zeitfenster: 4-5 Jahre
Bei AML ist die Gesamtansprechrate definiert als vollständige Remission (CR), CR mit unvollständiger Genesung (CRi), Zustand ohne morphologische Leukämie oder partielle Remission. Für MDS ist die Gesamtansprechrate definiert als vollständige Remission, vollständige Remission des Knochenmarks oder teilweise Remission.
4-5 Jahre
Lebensqualität
Zeitfenster: 4-5 Jahre
Unterschied in der Lebensqualität anhand des EQ-5D-Fragebogens zwischen den Behandlungsarmen
4-5 Jahre
Gesamtkosten
Zeitfenster: 4-5 Jahre
Gesamtkosten der Präzisionstherapie.
4-5 Jahre
Fortschreiten
Zeitfenster: 4-5 Jahre
Mittlere Anzahl der Tage bis zur Progression von MDS zu AML.
4-5 Jahre
Sequenzierungsqualität
Zeitfenster: 4-5 Jahre
Der Anteil der Sequenzierungsergebnisse mit einer Qualität, die gut genug ist, um eine Entscheidung zu treffen.
4-5 Jahre
Trockenhahn
Zeitfenster: 4-5 Jahre
Der Anteil der Patienten, die wegen Trockenpunktion ausgeschlossen wurden.
4-5 Jahre
Personalzeit einer Person
Zeitfenster: 4-5 Jahre
Für die Sequenzierung verwendete Personenzeit
4-5 Jahre
Persönliche Zeit, die verwendet wird, um eine mögliche Präzisionstherapie zu finden
Zeitfenster: 4-5 Jahre
Persönliche Zeit im Tumorboard und bei den Vorbereitungen
4-5 Jahre
Patienten mit umsetzbaren Zielen
Zeitfenster: 4-5 Jahre
Der Anteil der Patienten mit umsetzbaren Zielen.
4-5 Jahre
MDS-Progression zu AML
Zeitfenster: 4-5 Jahre
Die mittlere Zeit bis zum Fortschreiten der AML bei Patienten mit MDS
4-5 Jahre

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

University Hospital, Akershus

Ermittler

  • Hauptermittler: Anders Erik Astrup Dahm, MD, PHD, Akershus Universitetssykehus

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

22. Juni 2021

Primärer Abschluss (Voraussichtlich)

10. Juni 2026

Studienabschluss (Voraussichtlich)

10. Juni 2027

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

27. Mai 2021

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

23. August 2021

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

27. August 2021

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

27. August 2021

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

23. August 2021

Zuletzt verifiziert

1. August 2021

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • PALM (Allergan)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Ja

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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