Studie zur Bewertung von Biomarkern und Sicherheit von Dapagliflozin bei gleichzeitiger neoadjuvanter Therapie

Einschlusskriterien:

• Frauen mit neu diagnostiziertem, histologisch bestätigtem, HER2-negativem, invasivem Brustkrebs im klinischen Stadium I-III gemäß Definition der ASCO CAP-Richtlinien, für die eine neoadjuvante Chemotherapie indiziert wäre. Die folgenden Chemotherapieschemata sind akzeptabel

  1. Wöchentliches Paclitaxel, gefolgt von dosiertem Doxorubicin plus Cyclophosphamid
  2. Docetaxel plus Cyclophosphamid
  3. Docetaxel plus Carboplatin
  4. Paclitaxel plus Carboplatin gleichzeitig mit Pembrolizumab alle 3 Wochen, gefolgt von dosisdichtem Doxorubicin plus Cyclophosphamid gleichzeitig mit Pembrolizumab alle 3 Wochen (KEYNOTE-522-Schema; nur für Teilnehmerinnen mit dreifach negativem Brustkrebs)
• BMI ≥ 25 kg/m2
• Hyperinsulinämie definiert als HOMA-IR ≥ 2,5.
• Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung für den Prozess abzugeben.
• Verfügt über ausreichend archiviertes Brustkrebsgewebe aus der diagnostischen Biopsie ODER ist, falls nicht, bereit, sich vor dem ersten Studientag einer ultraschallgesteuerten Brustforschungsbiopsie mit Kernnadel zur Biomarkeranalyse zu unterziehen.
• Bereit, sich nach 12-wöchiger Behandlung einer Tumorbiopsie während der Behandlung zu unterziehen.
• Bei weiblichen Teilnehmern im gebärfähigen Alter sollte innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft vorliegen, da alle Teilnehmer im Rahmen des Behandlungsschemas eine zytotoxische Chemotherapie erhalten, deren Auswirkungen schädlich für die Teilnehmer sein können sich entwickelnder Fötus. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich.
• Alle Teilnehmer im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, zwei Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten. Als nicht gebärfähig gelten bei Frauen der postmenopausale Status ohne Menstruation für mindestens ein Jahr und ein FSH-Wert im postmenopausalen Bereich und/oder der Status nach Hysterektomie, Oophorektomie oder Tubenligatur.

• Die Teilnehmer sollten über eine ausreichende Organfunktion verfügen, um eine Chemotherapie zu tolerieren, wie definiert durch:

  1. periphere Granulozytenzahl von > 1.500/mm3
  2. Thrombozytenzahl > 100.000/mm3
  3. Hämoglobin >9 g/dl
  4. Gesamtbilirubin < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  5. Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) jeweils < 1,5 x ULN
  6. Serumkreatinin < 1,5 x ULN
  7. INR/PT/PTT jeweils < 1,5 x ULN
• Kann die orale Formulierung des Studienwirkstoffs schlucken
• Probanden sollten während der Teilnahme an dieser Studie und mindestens 90 Tage nach der letzten Chemotherapiedosis kein Blut spenden

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die sich einer partiellen Exzisionsbiopsie oder Lumpektomie, einer segmentalen Mastektomie oder einer modifizierten radikalen Mastektomie oder Sentinel-Lymphknoten-Biopsie unterzogen haben und deren pathologische Reaktion daher nicht genau beurteilt werden kann, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Teilnehmer, die derzeit schwanger sind oder stillen.
• Teilnehmer, bei denen eine der geplanten Chemotherapien kontraindiziert ist.
• Teilnehmer mit aktuell diagnostiziertem Diabetes mellitus Typ I oder II.
• Teilnehmer, die antidiabetische Medikamente einnehmen, die die Insulinresistenz oder Hyperinsulinämie beeinträchtigen würden (d. h. TZD, GLP-1RA, DPP-4i, SGLT2i, Metformin) im letzten Monat.
• Teilnehmer mit einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Dapagliflozin in der Vorgeschichte.
• Teilnehmer mit eGFR < 25.
• Vorgeschichte wiederkehrender Harnwegsinfektionen (drei oder mehr Vorkommnisse innerhalb von 12 Monaten oder zwei oder mehr Vorkommnisse innerhalb von 6 Monaten).
• Nehmen Sie derzeit an Programmen zur Gewichtsabnahme oder Gewichtsveränderung in den letzten 3 Monaten teil (> 5 % des aktuellen Körpergewichts) oder haben Sie eine Vorgeschichte von Magen-Darm-Operationen.
• Lebendimpfstoffe innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und während der Teilnahme an der Studie. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem die folgenden: Masern-, Mumps-, Röteln-, Windpocken-, Gelbfieber-, intranasale Influenza-, Tollwut-, BCG- und Typhusimpfstoffe.
• Beurteilung des Prüfarztes, dass der Teilnehmer nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Teilnehmer die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.