Klassifizierung der HER2-Abhängigkeit zur Deeskalation der neoadjuvanten Chemotherapie bei Patientinnen mit HER2+-Brustkrebs im Frühstadium, die sich einer HER2-Doppelblockade unterziehen (CHERRY-PICK)

Zulassungskriterien für das Vorscreening (molekulare Bewertung):

• Unterzeichnetes Vorscreening-Einverständnisformular (ICF); Frauen zwischen 18 und 80 Jahren zum Zeitpunkt der ICF-Unterzeichnung.
• ECOG ≤ 1.
• HER2+-Brustkrebs mit klinischem Stadium bei der Vorstellung: T1cN1, T2, N0-1
• HER2 3+ von IHC
• ER IHC ≤10 %
• PR IHC negativ (<1 %)
• Die Patientinnen dürfen KEINE vorherige systemische Therapie zur Behandlung oder Vorbeugung von Brustkrebs erhalten haben.
• Muss bereit sein, eine Tumorgewebeprobe (aus dem Archiv oder kürzlich entnommen) zur Verfügung zu stellen.
• Patienten, die sich einem molekularen Vorscreening unterziehen, werden vom IHC zentral auf ihren HER2- und Hormonrezeptorstatus überprüft. Diese Ergebnisse werden verwendet, um die Eignung für den interventionellen Teil dieser Studie zu überprüfen.

Einschlusskriterien:

• Unterzeichnetes ICF; Frauen zwischen 18 und 80 Jahren zum Zeitpunkt der ICF-Unterzeichnung.
• ECOG ≤ 1
• HER2+-Brustkrebs mit klinischem Stadium bei der Vorstellung: T1cN1, T2, N0-1
• HER2 3+ durch IHC, mit stark positiver Färbung für HER2-Protein in ≥ 80 % der Zellen und Abwesenheit von HER2-negativen Bereichen im Tumor
• ER IHC ≤10 %
• PR IHC negativ (<1 %) oder 0 % der Tumorzellkerne
• Tumore müssen mindestens 10 mm groß sein, gemessen durch Brustechographie, und auf SUVMax (maximaler standardisierter Aufnahmewert (SUVmax) ≥ 2,5) mithilfe eines 18FDG-PET-CT-Scans auf der Basisbildgebung beurteilt werden können.
• Verfügbarkeit eines formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten (FFPE) Tumorgewebeblocks zur zentralen Bestätigung des HER2- und Hormonrezeptorstatus und für zusätzliche Biomarkerforschung.
• Ausgangs-LVEF ≥ 55 %, gemessen durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multiple-Gated-Acquisition-Scan (MUGA).
• Für Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), die sexuell aktiv sind: Zustimmung zur Abstinenz (Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr) oder zur Anwendung einer hochwirksamen nicht-hormonellen Verhütungsmethode mit einer Ausfallrate von < 1 % pro Jahr oder zwei wirksamen nicht-hormonellen Verhütungsmethoden Verhütungsmethoden während des Behandlungszeitraums und für 7 Monate nach der letzten Dosis der HER2-zielgerichteten Therapie und Zustimmung, während dieses Zeitraums keine Eizellen zu spenden.
• Vor der Randomisierung für WOCBP (prämenopausale Frauen und Frauen < 12 Monate nach Beginn der Menopause) muss ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen, es sei denn, sie haben sich einer chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/oder der Gebärmutter) unterzogen.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit metastasierender Erkrankung.
• Jede frühere systemische Chemotherapie oder gezielte Anti-HER2-Therapie gegen Brustkrebs.
• Patienten mit klinischer N2- oder N3-Krankheit, T4 oder entzündlichem Brustkrebs.
• Gleichzeitige schwerwiegende Erkrankungen, die eine geplante Behandlung beeinträchtigen können.
• Patienten mit einer Vorgeschichte von gleichzeitig oder zuvor behandelten bösartigen Erkrankungen außerhalb der Brust, mit Ausnahme von entsprechend behandeltem 1) nicht-melanozytärem Hautkrebs und/oder 2) In-situ-Karzinomen, einschließlich Gebärmutterhals-, Dickdarm- und Hautkrebs. Ein Patient mit früherem invasivem Nicht-Brustkrebs ist berechtigt, sofern er/sie seit mehr als 5 Jahren krankheitsfrei ist.
• Patienten, die zuvor eine systemische Therapie (einschließlich Chemotherapie, Immuntherapie, auf HER2 gerichtete Wirkstoffe, endokrine Therapie (selektive Östrogenrezeptormodulatoren, Aromatasehemmer und Antitumorimpfstoffe)) zur Behandlung oder Vorbeugung von Brustkrebs erhalten haben.
• Patienten, bei denen in der Vorgeschichte ein duktales Carcinoma in situ (DCIS) oder ein lobuläres Carcinoma in situ (LCIS) aufgetreten ist, wenn sie zu dessen Behandlung eine systemische Therapie oder eine Strahlentherapie der ipsilateralen Brust erhalten haben. Patienten dürfen an der Studie teilnehmen, wenn sie nur mit einer Operation behandelt werden.
• Patientinnen mit hohem Brustkrebsrisiko, die in der Vergangenheit chemopräventive Medikamente erhalten haben, dürfen nicht an der Studie teilnehmen.
• Patienten mit beidseitigem Brustkrebs.
• Patienten, bei denen eine Exzisionsbiopsie des Primärtumors und/oder der axillären Lymphknoten durchgeführt wurde.
• Axilläre Lymphknotendissektion (ALND) oder Sentinel-Lymphknotenbiopsie (SLNB) vor Beginn der neoadjuvanten Therapie. Patienten mit klinisch negativer Achselhöhle (durch körperliche Untersuchung und Röntgenbildgebung) können sich vor einer neoadjuvanten systemischen Therapie einer Kern- oder Nadelbiopsie unterziehen.
• Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung.
• Schwere Herzerkrankung oder medizinische Beschwerden.
• Unzureichende Funktion des Knochenmarks.
• Beeinträchtigte Leberfunktion.
• Unzureichende Nierenfunktion.
• Aktuelle schwere, unkontrollierte systemische Erkrankung, die die geplante Behandlung beeinträchtigen kann (z. B. klinisch signifikante Herz-Kreislauf-, Lungen- oder Stoffwechselerkrankungen; Wundheilungsstörungen).
• Jeder größere chirurgische Eingriff, der nichts mit Brustkrebs zu tun hat, innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studienbehandlung.
• Schwanger oder stillend oder beabsichtigen, während der Studie oder innerhalb von 7 Monaten nach der letzten Dosis der HER2-zielgerichteten Therapie schwanger zu werden. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikation ein negatives Serumschwangerschaftstestergebnis vorliegen.
• Jeder schwerwiegende medizinische Zustand oder jede Anomalie bei klinischen Labortests, die nach Einschätzung des Prüfers die sichere Teilnahme und den Abschluss der Studie durch den Patienten ausschließt.
• Bekannte aktive Lebererkrankung, zum Beispiel eine aktive Virushepatitis-Infektion (d. h. Hepatitis B oder Hepatitis C), autoimmune Lebererkrankungen oder sklerosierende Cholangitis.
• Gleichzeitige, schwerwiegende, unkontrollierte Infektionen oder bekannte Infektion mit HIV.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Studienmedikamenten, Hilfsstoffen und/oder murinen Proteinen.
• Aktuelle chronische tägliche Behandlung mit Kortikosteroiden (Dosis > 10 mg Methylprednisolon oder Äquivalent, ausgenommen inhalative Steroide).
• Anamnese anderer bösartiger Erkrankungen innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme von entsprechend behandeltem Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, des Dickdarms, der Haut und/oder Nicht-Melanom-Hautkarzinomen.
• Vorgeschichte ventrikulärer Dysrhythmien oder Risikofaktoren für ventrikuläre Dysrhythmien, wie z. B. strukturelle Herzerkrankungen (z. B. schwere LVSD, linksventrikuläre Hypertrophie), koronare Herzkrankheit (symptomatisch oder mit durch diagnostische Tests nachgewiesener Ischämie), klinisch signifikante Elektrolytanomalien (z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hypokalzämie) oder Familienanamnese mit plötzlichem unerklärlichem Tod oder langem QT-Syndrom.