Studie eines KRAS-spezifischen Impfstoffs bei Patienten mit KRAS-mutierten soliden Tumoren

Einschlusskriterien: (1) Alter 18-75 Jahre, männlich oder weiblich; (2) Teilnehmer mit ECOG-Score von 0-1 und einer Lebenserwartung ≥6 Monaten; (3) Ausreichende Organfunktion gemäß folgenden Kriterien: Kreatinin-Clearance von ≥45 ml/min; Serum-AST und Serum-ALT, ≤3,0 × obere Normgrenze (ULN) (≤5 × ULN für Patienten mit Lebermetastasen); Gesamtbilirubin (TBIL) und alkalische Phosphatase (AKP oder ALP) ≤2,0 × ULN (außer bei angeborener Hyperbilirubinämie, wie z. B. Gilbert-Syndrom, kann das direkte Bilirubin ≤1,5 × ULN sein); für Patienten mit Leber- und/oder Knochenmetastasen, alkalische Phosphatase ≤5,0 × ULN; linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥45 % (durch Echokardiographie oder MUGA) (4) Schwangerschaftstest für Frauen muss negativ sein und/oder darf nicht stillen; Teilnehmer mit gebärfähigem Potenzial müssen der Verwendung wirksamer Verhütungsmittel vom Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 1 Jahr nach der Anwendung des Studienmedikaments zustimmen; (5) Bereitschaft, die Einverständniserklärung (ICF) zu unterzeichnen; (6) HLA-A*1101+ Teilnehmer mit histologisch bestätigten fortgeschrittenen soliden Tumoren (wie z. B. duktales Adenokarzinom des Pankreas, nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom usw.) und mindestens einer der zielgerichteten KRAS-Mutationen (G12C/D/R/V); (7) Teilnehmer, bei denen eine Standardtherapie versagt hat oder die keine Standardtherapieoptionen haben oder die minimale Resterkrankung (MRD) nach Standardtherapie aufweisen, sowie solche mit nicht resezierbaren lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren, die derzeit für eine Standardtherapie ungeeignet sind.

(8) Teilnehmer müssen messbare Läsionen haben, die durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRI) nachgewiesen wurden (gemäß iRECIST-Kriterien);

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Ausschlusskriterien: (1) Patienten, die innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten vor der ersten Impfung (je nachdem, was kürzer ist) andere experimentelle Therapien oder jegliche Chemotherapie, Hormontherapie, zielgerichtete Therapie, epigenetische Therapie oder Behandlung mit invasiven experimentellen Medizinprodukten erhalten haben:

(2) Patienten, die innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten vor der ersten Impfung (je nachdem, was kürzer ist) Proteasominhibitoren und Immunmodulatoren, Strahlentherapie oder zugelassene traditionelle chinesische Medizin erhalten haben, (3) Patienten mit meningealen, Hirnstamm- oder Rückenmarksmetastasen und/oder Kompression oder aktiven ZNS-Metastasen; Teilnehmer mit asymptomatischen Hirnmetastasen innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Impfung, die mindestens 14 Tage lang keine Steroidbehandlung benötigen, sind für die Einschreibung geeignet.

(4) Patienten mit aktiver zweiter Primärmalignität; jedoch sind Patienten, die eine kurative Behandlung erhalten haben und seit ≥2 Jahren keine bekannte aktive Erkrankung aufweisen, oder Patienten mit nicht-melanotischem Hautkrebs, die angemessen behandelt wurden und keine Anzeichen einer Erkrankung zeigen, für den Studieneintritt geeignet; (5) Patienten mit schwerer unkontrollierter Infektion (bakteriell, viral, pilzartig usw.) während des Screening-Zeitraums; (6) bekannte positive Testergebnisse für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb) mit peripherem Hepatitis-B-Virus (HBV) DNA-Titer über dem Normalbereich oder positiv für Hepatitis-C-Virus (HCV) Antikörper mit peripherem HCV-RNA-Titer über dem Normalbereich oder positiv für Humanes Immundefizienz-Virus (HIV) Antikörper; positiver Syphilis-Test innerhalb von 6 Monaten vor den Impfungen.

(7) Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz oder anderen Herzerkrankungen wie schweren Arrhythmien:

• New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV kongestive Herzinsuffizienz;
• Myokardinfarkt oder koronare Bypass-Operation (CABG) oder Koronarstent-Implantation innerhalb von ≤6 Monaten vor Unterzeichnung der ICF;
• Klinisch signifikante ventrikuläre Arrhythmie oder Vorgeschichte ungeklärter Synkope (ausgenommen vasovagale oder dehydrationsbedingte Ursachen);
• Vorgeschichte schwerer nicht-ischämischer Kardiomyopathie; (8) Patienten mit anderen Erkrankungen, einschließlich:
• Primärer Immundefekt;
• Schlaganfall oder Krampfanfall innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening;
• Signifikante klinische Hinweise auf Demenz oder veränderten mentalen Status;
• Parkinson-Krankheit oder Parkinson-ähnliche Bewegungsstörungen oder Vorgeschichte davon;
• Unkontrollierte Schilddrüsenunterfunktion oder Schilddrüsenüberfunktion; (9) Operation innerhalb von 2 Wochen vor der Impfung oder geplante Operation innerhalb von 2 Wochen nach der Impfung, außer Lokalanästhesie; (10) Unkontrollierter Bluthochdruck, Hyperkalzämie oder Diabetes; (11) Impfung mit lebend-attenuierten Impfstoffen innerhalb von 1 Monat vor der ersten Infusion; (12) Patienten, die eine langfristige systemische Kortikosteroidtherapie erhalten haben; (13) Bekannte schwere allergische Reaktionen auf eDC-Produkte oder deren Formulierungsbestandteile (z. B. Albumin, IL-2); (14) eDC-KRAS-Präparation fehlgeschlagen; (15) Forscher sind der Ansicht, dass andere Gründe nicht für klinische Studien geeignet sind.