Eine Studie zur Untersuchung des Krankheitsverlaufs von Stargardt-ähnlichen Augenerkrankungen bei Kindern und Erwachsenen (EVOLVE)

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmerin/der Teilnehmer hat eine dokumentierte klinische Diagnose einer Makuladystrophie mit einem STGD-ähnlichen klinischen Erscheinungsbild und molekularer Bestätigung, definiert als:

  • ABCA4-assoziierte Erkrankung: Vorliegen bialleler (pathogener oder wahrscheinlich pathogener) ABCA4-Varianten oder einer definitiv krankheitsverursachenden ABCA4-Variante zusammen mit einem typischen, zu STGD passenden Phänotyp.
  • STGD-ähnliche Makuladystrophie: Vorliegen einer oder mehrerer pathogener Varianten in einem Gen, das bekanntermaßen Makuladystrophie verursacht, entsprechend seinem erwarteten Vererbungsmodus.
    Hinweis: Alle genetischen Tests sollten nach Möglichkeit von einem nach den Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) zertifizierten Labor oder einem gleichwertigen Labor durchgeführt werden.
    Akzeptable Dokumentation umfasst eine Kopie des genetischen Testberichts, eine Laborzertifizierungsbescheinigung oder klinische Notizen, die ausdrücklich auf die CLIA-Zertifizierung verweisen.
    Vorhergesagte pathogene Varianten mit unklarer Signifikanz (VUS), die nach Standardlabor-Kriterien nicht eindeutig als krankheitsverursachend bestätigt werden können (neue Mutationen), werden von Fall zu Fall geprüft.
• Die Teilnehmerin/der Teilnehmer hat ausreichend klare okulare Medien und eine ausreichende Pupillenerweiterung, um alle bildgebenden Verfahren zu ermöglichen.
• Die Teilnehmerin/der Teilnehmer hat sowohl beim Screening als auch bei der Baseline einen intraokularen Druck (IOD) von ≤ 21 mmHg, gemessen mittels Applanationstonometrie.
  Hinweis: Teilnehmer, die eine topische IOD-senkende Behandlung erhalten, können ebenfalls eingeschlossen werden.
• Die Teilnehmerin/der Teilnehmer hat einen sphärisch-äquivalenten Refraktionsfehler zwischen +8,00 dpt und -10,00 dpt. Augen mit hoher Myopie (> -10,00 dpt) sind nur zulässig, wenn keine Anzeichen myop-degenerativer Makulaveränderungen vorliegen.

• Die Teilnehmerin/der Teilnehmer hat eine BCVA im Bereich von 20/500 bis 20/40 (entspricht 15 bis 70 ETDRS-Buchstaben bei 1 Meter Abstand).

  • Für Teilnehmer im BCVA-Bereich > 20/80 bis ≤ 20/40 (moderate Sehbehinderung [MVI]): Vorhandensein einer sichtbaren definitiven oder wahrscheinlichen Rest-Äußere-Zellschicht (EZ) in der SD-OCT (keine Mindestgröße des Restgewebes erforderlich) und eine minimale zentrale mittlere Netzhautdicke im optischen Kohärenztomogramm (OCT) ≥ 150 µm.
  • Für Teilnehmer im BCVA-Bereich ≥ 20/500 bis ≤ 20/80 (schwere Sehbehinderung [SVI]): Vorhandensein einer verbleibenden äußeren Kernschicht (ONL) innerhalb des makularen OCT-Scanbereichs, messbar innerhalb des Age-Related Eye Disease Study (AREDS)-Bewertungsrasters, wobei keine Rest-EZ oder minimale ONL-Dicke erforderlich ist.
• Die Teilnehmerin/der Teilnehmer hat Hinweise auf eine Erkrankung/Schädigung des retinalen Pigmentepithels (RPE) in der SD-OCT (Hypertransmissionsdefekte [HTDs]) und/oder der FAF-Bildgebung.

• Die Teilnehmerin/der Teilnehmer hat Hinweise auf mindestens fraglich verminderte Autofluoreszenz (QDAF) (inkomplette retinale Pigmentepithel- und äußere Netzhautatrophie [iRORA]), definiert als fleckiges oder gesprenkeltes Hypo-Autofluoreszenz(AF)-Signal, gemischt mit oder ohne Hyper-AF, in der FAF-Bildgebung.
  Hinweis: Zu Studienbeginn sind Flecken definitiv verminderter Autofluoreszenz (DDAF) innerhalb des FAF-Bildes und/oder Flecken kompletter retinaler Pigmentepithel- und äußere Netzhautatrophie (cRORA) in der SD-OCT ≥ 250 µm keine Voraussetzung für die Teilnahme, werden aber für den Einschluss akzeptiert, sofern:

  • die DDAF-/cRORA-Bereiche innerhalb der Grenzen des AREDS-Bewertungsrasters liegen (≤ 12 Papillenflächen), physisch getrennt und abgegrenzt von anderen QDAF-, DDAF- und/oder Hyper-AF-Bereichen sind, die außerhalb des AREDS-Rasters vorhanden sein können, und
  • die anderen BCVA- und SD-OCT-Einschlusskriterien ebenfalls erfüllt sind.
• Die Teilnehmerin/der Teilnehmer ist in der Lage, das Protokoll einzuhalten, und bereit, alle geplanten Visiten und Untersuchungen während der gesamten Studienphase wahrzunehmen.
• Die Teilnehmerin/der Teilnehmer wird als fähig erachtet, alle für die Teilnahme erforderlichen Tests zuverlässig durchzuführen.

Ausschlusskriterien:

• Die Teilnehmerin/der Teilnehmer hat eine bekannte Vorgeschichte signifikanter systemischer Erkrankungen (z.B. unkontrollierte Hepatitis, Pankreatitis, Leberzirrhose, Leberversagen, unkontrollierte Schilddrüsenerkrankung oder immunsupprimierende Zustände wie HIV), die die Augengesundheit beeinträchtigen oder die Studienbewertungen verfälschen könnten, basierend auf der Krankengeschichte oder früheren klinischen Dokumentation.
• Die Teilnehmerin/der Teilnehmer hat eine Autoimmunerkrankung, die eine Behandlung mit immunmodulatorischer Therapie und/oder Biologika erfordert, die eine Immunsuppression verursachen.
• Die Teilnehmerin/der Teilnehmer hat eine bekannte Diagnose von Diabetes mellitus mit einem dokumentierten Hämoglobin-A1c-Wert (HbA1c) ≥ 7% innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening, basierend auf verfügbaren medizinischen Unterlagen.
  Wenn der dokumentierte HbA1c-Wert ≥ 7% ist und keine klinische Vorgeschichte von diabetischen Symptomen, diabetischer Retinopathie, abnormaler Nierenfunktion (z.B. erhöhtes Kreatinin) oder Glykosurie in den medizinischen Unterlagen vermerkt ist, kann die Teilnehmerin/der Teilnehmer eingeschlossen werden.
• Die Teilnehmerin/der Teilnehmer hat eine bekannte Vorgeschichte einer systemischen oder metabolischen Erkrankung oder einen körperlichen Untersuchungsbefund, der die Augengesundheit erheblich beeinträchtigen oder die Interpretation der Studienbewertungen stören könnte.
• Die Teilnehmerin/der Teilnehmer hat eine Vorgeschichte oder Anzeichen einer schweren Herzerkrankung (z.B. New York Heart Association Funktionsklasse III oder IV), klinische Anzeichen von instabiler Angina pectoris, akutem Koronarsyndrom, Myokardinfarkt oder Revaskularisation innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
• Die Teilnehmerin/der Teilnehmer hat eine Vorgeschichte oder Anzeichen von ventrikulärer Tachyarrhythmie, die eine laufende Behandlung erfordert.
• Die Teilnehmerin/der Teilnehmer hat eine signifikante kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Erkrankung, einschließlich einer Vorgeschichte von Schlaganfall innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening.
• Die Teilnehmerin/der Teilnehmer hat eine komplizierende systemische Erkrankung oder ein aktives Malignom.
  Plattenepithelkarzinome sind ein Ausschlusskriterium, wenn die Läsionen rezidivierend und/oder > 2 cm im Durchmesser sind und/oder den Lippen- oder Ohrbereich betreffen.
  Basalzellkarzinome sind erlaubt, sofern sie nicht in der unmittelbaren periokularen Gesichtsregion lokalisiert sind.
  Eine Vorgeschichte eines früheren Malignoms ist erlaubt, wenn der behandelnde Arzt oder Onkologe bestätigt, dass die Teilnehmerin/der Teilnehmer mindestens 5 Jahre vor dem Screening frei von Rezidiv oder Metastasen war.
• Die Teilnehmerin/der Teilnehmer hat eine andere bekannte oder vermutete molekulare Diagnose einer Makula- oder Netzhauterkrankung (z.B. pathogene Mutationen in anderen Genen), die die Interpretation der Studienergebnisse verfälschen, auf eine zweite begleitende Netzhauterkrankung hinweisen oder eine andere Ätiologie für die Makulaerkrankung nahelegen könnte.
• Die Teilnehmerin/der Teilnehmer hat Anzeichen oder eine Vorgeschichte von choroidaler Neovaskularisation.
• Die Teilnehmerin/der Teilnehmer hat eine Makulaatrophie aufgrund einer anderen Ursache als einer genetisch oder klinisch bestätigten Diagnose von STGD oder STGD-ähnlichen Makuladystrophien.
• Die Teilnehmerin/der Teilnehmer hat eine bekannte Diagnose einer Form von unkontrolliertem Glaukom (bei Hochdruckglaukom IOD > 25 mmHg).
• Die Teilnehmerin/der Teilnehmer hat eine endokrine Orbitopathie und/oder erhält eine Behandlung dafür.
• Die Teilnehmerin/der Teilnehmer hat eine diabetische Retinopathie, die über eine milde nicht-proliferative diabetische Retinopathie hinausgeht (d.h. mit weit verbreiteten retinalen Mikroaneurysmen, punktförmigen Blutungen und Cotton-Wool-Herden).
• Die Teilnehmerin/der Teilnehmer hat eine andere Erkrankung(en), die den Sehnerv betrifft.
• Die Teilnehmerin/der Teilnehmer hat eine Vorgeschichte von anteriorer oder posteriorer Uveitis und/oder das Vorhandensein intraokularer Entzündung (≥ Spuren von Vorderkammerzellen oder -flare) oder eine Vorgeschichte von idiopathischer oder autoimmunassoziierter Uveitis in einem der Augen.
  Hinweis: Eine einzelne, sporadische Episode von anteriorer Uveitis ohne Rezidive in den letzten 5 Jahren, die nicht mit chronischen Erkrankungen assoziiert ist, die die Wahrscheinlichkeit eines Rezidivs erhöhen, kann von Fall zu Fall in Absprache mit dem medizinischen Monitor/Leiter des Sponsors akzeptiert werden.
• Die Teilnehmerin/der Teilnehmer hat Hornhaut- oder Linsentrübungen, die die Visualisierung des Fundus und/oder die zuverlässige Durchführung der im Protokoll vorgeschriebenen Sehfunktionstests behindern.
• Die Teilnehmerin/der Teilnehmer hat ausreichend enge iridokorneale Winkel, die eine Pupillenerweiterung kontraindizieren und nicht zuvor mit präventiven Laseriridotomien behandelt wurden.
• Die Teilnehmerin/der Teilnehmer hat andere okulare Störungen, die die Sehschärfe und andere okulare Bewertungen, einschließlich OCT oder FAF, beeinträchtigen oder verfälschen könnten.
• Die Teilnehmerin/der Teilnehmer hat eine klinisch signifikante epiretinale Membran oder Anzeichen eines klinisch signifikanten vitreomakulären Traktionssyndroms.
  Hinweis: Eine leichte Verstärkung der vitreoretinalen Grenzfläche in der OCT ohne Veränderung des fovealen Profils gilt nicht als Ausschlusskriterium.
• Die Teilnehmerin/der Teilnehmer hat Glaskörperblutungen oder rezidivierende Glaskörperblutungen.
  Hinweis: Eine einmalige Episode einer traumatischen Glaskörperblutung führt nicht zum Ausschluss, sofern sie aufgelöst ist.
• Die Teilnehmerin/der Teilnehmer ist aphak.
• Die Teilnehmerin/der Teilnehmer hat einen voraussichtlichen Bedarf an einer Kataraktoperation während der Studienphase.
• Die Teilnehmerin/der Teilnehmer hat ein Makulaforamen, erkennbar durch Ophthalmoskopie und/oder SD-OCT-Untersuchungen, oder eine Vorgeschichte einer früheren Makulaforamen-Operation.
• Die Teilnehmerin/der Teilnehmer hat eine Vorgeschichte einer der folgenden Eingriffe: Pars-plana-Vitrektomie, Netzhautablösungsoperation, Glaukomfiltrationschirurgie (z.B. Trabekulektomie), Implantation eines Glaukom-Drainage-Implantats, selektive Lasertrabekuloplastik, perforierende oder lamelläre Keratoplastik (z.B. Descemet-Stripping Endothelial Keratoplasty, Descemet-Stripping Automated Endothelial Keratoplasty oder Descemet Membrane Endothelial Keratoplasty).
• Die Teilnehmerin/der Teilnehmer hat eine Läsion, von der angenommen wird, dass sie während der Studie ein Risiko für eine Netzhautablösung darstellt.
  Jede vorbestehende Läsion kann behandelt werden, um die Eignung zu ermöglichen, die Behandlung muss jedoch mindestens 3 Monate vor dem Screening abgeschlossen sein.
• Die Teilnehmerin/der Teilnehmer hat zuvor eine thermische Laser- oder photodynamische Therapiebehandlung in der Makularegion erhalten, unabhängig von der Indikation.
  Periphere thermische Laserbehandlungen der Netzhaut für Löcher, Gitterdegeneration und/oder andere Läsionen mit rhegmatogenem Potenzial sind innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening zulässig, abhängig von ihrer potenziellen Auswirkung auf eine zukünftige Pars-plana-Vitrektomie.
• Die Teilnehmerin/der Teilnehmer hat innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening eine intraokulare Operation durchgeführt.
• Die Teilnehmerin/der Teilnehmer hat eine Vorgeschichte intraokularer metallischer Fremdkörper.
• Die Teilnehmerin/der Teilnehmer hat eine Behandlung erhalten, einschließlich Gentherapie, Stammzelltherapie, chirurgischer Implantation von Netzhautprothesen-Chips oder einer früheren intravitrealen Behandlung für eine Indikation in einem der Augen, die potenziell die Studienteilnahme oder deren Durchführung beeinträchtigen könnte.

• Die Teilnehmerin/der Teilnehmer erhält eine begleitende Behandlung mit einem okularen oder systemischen Medikament, das bekanntermaßen toxisch für Linse, Netzhaut oder Sehnerv ist.

  • Die Teilnehmerin/der Teilnehmer verwendet beim Screening Hydroxychloroquin (Plaquenil), Chloroquin, Pentosanpolysulfat (Elmiron), Tamoxifen, Chlorpromazin, Thioridazin (Mellaril), Isotretinoin (Accutane) oder verwandte netzhauttoxische Verbindungen.
• Die Teilnehmerin/der Teilnehmer hat therapeutische Bestrahlung im Bereich des Studienauges erhalten.
• Die Teilnehmerin/der Teilnehmer hat innerhalb von 1 Monat vor dem Screening einen größeren chirurgischen Eingriff durchgeführt oder plant einen während der Studie, der die Studienteilnahme unterbrechen könnte.
• Die Teilnehmerin/der Teilnehmer nimmt Glucagon-like-Peptide-1(GLP-1)-Rezeptoragonisten ein und ist nicht in der Lage oder nicht bereit, die Medikation mindestens 4 Wochen vor dem Screening abzusetzen.
  Eine Vorgeschichte der Behandlung mit einem GLP-1-Rezeptoragonisten ist erlaubt.
• Die Teilnehmerin/der Teilnehmer nimmt Metformin ein und ist nicht in der Lage oder nicht bereit, diese Medikation mindestens 4 Wochen vor dem Screening abzusetzen.
  Eine Vorgeschichte der Behandlung mit Metformin ist erlaubt.
• Die Teilnehmerin/der Teilnehmer nimmt innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening an einer Interventionsstudie mit einem Vitamin-A-Metabolismus-Inhibitor, einem Vitamin-A-Analogon/Derivat oder einem anderen Prüfpräparat teil.
  Nach einer 3-monatigen Auswaschphase können Teilnehmer für die Einschreibung in Betracht gezogen werden.
  Die Teilnahme an einer nicht-interventionellen Studie (NIS) ist erlaubt.
• Die Teilnehmerin/der Teilnehmer hat eine bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen Augentropfen, die zur IOD-Messung oder Pupillenerweiterung verwendet werden.
• Die Teilnehmerin/der Teilnehmer hat einen Zustand, der die Teilnehmerin/den Teilnehmer für die Studienteilnahme ungeeignet macht.