Valor pronóstico de la divpenia y el recuento de CD4 en pacientes con cáncer de mama o de pulmón en recaída (LYMPHOS1)

Las recomendaciones de manejo terapéutico de los pacientes con cáncer metastásico ofrecen un tratamiento estándar en situaciones específicas. Pero, siempre hay un subgrupo de pacientes que no se benefician del tratamiento y que tiene una supervivencia muy baja. El riesgo de muerte para los pacientes es muy variable según el sitio inicial del cáncer, la agresividad del tumor y la quimiosensibilidad de los tumores.

Por lo tanto, es importante contar con herramientas de pronóstico relevantes para predecir tal exceso de toxicidad relativa o resistencia a los medicamentos. Los factores pronósticos simples para la supervivencia como el estado funcional (EP) ya se han destacado en varios estudios. Por lo tanto, la posibilidad de identificar un grupo de pacientes con mayor riesgo de mortalidad podría ser de gran interés para los médicos. De hecho, tal estratificación permitirá:

• Limitar este riesgo ajustando la terapia y/o tratamientos asociados (profilaxis antibiótica, reducción de dosis...),
• Desarrollar protocolos para probar estrategias innovadoras específicas para esta población de alto riesgo.

Los objetivos de estos protocolos innovadores estarían destinados a corregir la linfodipenia.

El objetivo principal es demostrar que T divpenia (baja diversidad combinatoria de TCR <30 %) es un factor de riesgo de muerte prematura después de la quimioterapia (muerte prematura: cualquier muerte que ocurra dentro de los 3 meses (cáncer de pulmón) o dentro de los 6 meses (cáncer de mama) después de el inicio de la quimioterapia).

Los objetivos secundarios son:

• Establecer que el factor divpenia es independiente de factores pronósticos clínicos y biológicos (PS, LDH, hemoglobina, linfopenia o ANC) para predecir una muerte temprana,
• Establecer que el score pronóstico NDL que combinará en un gráfico bidimensional el recuento de CD4 o linfocitos totales y la diversidad del repertorio TCR permitirá una mejor estratificación de los pacientes linfodivpénicos que se beneficiarán de tratamientos más adecuados,
• Caracterizar otros marcadores circulantes podría mejorar la identificación del riesgo de muerte temprana (marcadores fenotípicos, citoquinas...) en combinación con los escenarios anteriores.

Se han establecido modelos pronósticos en muchos tipos de tumores en el estadio inicial o en el momento de la recaída (cánceres de mama, pulmón...). Parece necesario destacar otros factores pronósticos clínicos y biológicos que estimarían una menor supervivencia a los 6 meses, cualquiera que sea la naturaleza o la localización de origen del tumor.

El fuerte valor pronóstico de la linfopenia en la muerte temprana después de la quimioterapia o la toxicidad hematológica de la quimioterapia se ha establecido recientemente en varios modelos tumorales. El 25% de los pacientes con cánceres sólidos metastásicos tienen una disfunción inmunológica sistémica.

Un análisis adicional que incorporó antes de cualquier tratamiento (D0) un análisis fenotípico sistemático de las subpoblaciones de linfocitos en la sangre de los pacientes mostró que una reducción significativa en el número absoluto de células T CD4+ periféricas (<450/μl) era un factor de riesgo independiente de muerte prematura y neutropenia febril en pacientes con cánceres sólidos de diferente origen (linfoma, mieloma, sarcoma, cáncer de mama) tratados con quimioterapia.

Sin embargo, la muerte prematura sigue siendo un evento raro y un estudio más reciente ha establecido que la linfopenia (<1000 linfocitos/µl) es un factor pronóstico independiente para la supervivencia global en pacientes con tumores sólidos.

Estudios recientes han demostrado la importancia de la diversidad combinatoria del repertorio de linfocitos T y B (TCR/BCR) en la eficacia de la respuesta inmune frente a la infección.

Un análisis preliminar de la diversidad del repertorio de TCR, en una cohorte retrospectiva de pacientes con cáncer de mama metastásico, demostró el valor predictivo independiente de divpenia para la supervivencia global en estos pacientes. Esta investigación ha demostrado que los pacientes con cáncer tenían una disparidad muy grande en la diversidad de TCR inmune y que no siempre se correlacionó con el recuento de linfocitos.

Estos datos preliminares muestran que el poder de discriminación de la diversidad de TCR es mayor que la medición del recuento de células. El análisis combinado de estos datos en un gráfico NDL® puede ayudar a discriminar mejor a los pacientes de riesgo para los que es necesario desarrollar nuevas estrategias terapéuticas.