Valore prognostico della divpenia e della conta dei CD4 nei pazienti con carcinoma mammario o polmonare recidivato (LYMPHOS1)

Le raccomandazioni per la gestione terapeutica dei pazienti con cancro metastatico offrono un trattamento standard in situazioni specifiche. Ma c'è sempre un sottogruppo di pazienti che non beneficia del trattamento e che ha una sopravvivenza molto bassa. Il rischio di morte per i pazienti è molto variabile a seconda della sede iniziale del tumore, dell'aggressività del tumore e della chemiosensibilità dei tumori.

È quindi importante disporre di strumenti prognostici pertinenti per prevedere un tale eccesso di tossicità relativa o resistenza ai farmaci. Semplici fattori prognostici per la sopravvivenza come il performance status (PS) sono già stati evidenziati in diversi studi. Pertanto, la possibilità di identificare un gruppo di pazienti con un più alto rischio di mortalità potrebbe essere di grande interesse per i clinici. Infatti tale stratificazione consentirà:

• Per limitare questo rischio aggiustando la terapia e/o i trattamenti associati (profilassi antibiotica, riduzione della dose...),
• Sviluppare protocolli per testare strategie innovative specifiche per questa popolazione ad alto rischio.

Gli obiettivi di questi protocolli innovativi sarebbero progettati per correggere la linfodivpenia.

L'obiettivo principale è dimostrare che la divpenia T (bassa diversità combinatoria del TCR <30%) è un fattore di rischio di morte precoce dopo chemioterapia (morte precoce: qualsiasi decesso che si verifichi entro 3 mesi (tumore ai polmoni) o entro 6 mesi (tumore al seno) dopo l'inizio della chemioterapia).

Gli obiettivi secondari sono:

• Per stabilire che il fattore divpenia è indipendente dai fattori prognostici clinici e biologici (PS, LDH, emoglobina, linfopenia o ANC) per predire una morte prematura,
• Stabilire che il punteggio prognostico NDL che unirà in un grafico bidimensionale la conta dei CD4 o conta totale dei linfociti e la diversità del repertorio dei TCR consentirà una migliore stratificazione dei pazienti linfodivpenici che beneficeranno di trattamenti più appropriati,
• Per caratterizzare altri marcatori circolanti questo potrebbe migliorare l'identificazione del rischio di morte precoce (marcatori fenotipici, citochine...) in combinazione con le impostazioni precedenti.

Sono stati stabiliti modelli prognostici in molti tipi di tumore allo stadio iniziale o al momento della recidiva (tumore della mammella e del polmone...). Appare necessario evidenziare altri fattori prognostici clinici e biologici che stimerebbero una sopravvivenza inferiore a 6 mesi, qualunque sia la natura o la sede originaria del tumore.

Il forte valore prognostico della linfopenia nella morte precoce dopo chemioterapia o nella tossicità ematologica della chemioterapia è stato recentemente stabilito in diversi modelli tumorali. Il 25% dei pazienti con tumori solidi metastatici ha una disfunzione immunitaria sistemica.

Ulteriori analisi che incorporano prima di qualsiasi trattamento (D0) un'analisi fenotipica sistematica delle sottopopolazioni di linfociti nel sangue dei pazienti hanno mostrato che una riduzione significativa del numero assoluto di cellule T CD4+ periferiche (<450/μl) era un fattore di rischio indipendente di morte precoce e neutropenia febbrile in pazienti con tumori solidi di diversa origine (linfoma, mieloma, sarcoma, carcinoma mammario) trattati con chemioterapia.

Tuttavia, la morte precoce rimane un evento raro e uno studio più recente ha stabilito che una linfopenia (<1000 linfociti/µl) era un fattore prognostico indipendente per la sopravvivenza globale nei pazienti con tumori solidi.

Recenti studi hanno dimostrato l'importanza della diversità combinatoria del repertorio dei linfociti T e B (TCR/BCR) nell'efficienza della risposta immunitaria contro l'infezione.

Un'analisi preliminare della diversità del repertorio TCR, in una coorte retrospettiva di pazienti con carcinoma mammario metastatico, ha dimostrato il valore predittivo indipendente della divpenia per la sopravvivenza globale in questi pazienti. Questa ricerca ha dimostrato che i pazienti con cancro presentavano una disparità molto ampia nella diversità del TCR immunitario e che non era sempre correlata alla conta dei linfociti.

Questi dati preliminari mostrano che il potere discriminante della diversità TCR è maggiore della misurazione della conta cellulare. L'analisi combinata di questi dati in un grafico NDL® può aiutare a discriminare meglio i pazienti a rischio per i quali è necessario sviluppare nuove strategie terapeutiche.