Estudio de carfilzomib semanal más melfalán y prednisona en mieloma múltiple sintomático de edad avanzada no tratado (IFM2012-03)

Diseño general. Este estudio es un estudio multicéntrico, de etiqueta abierta, de fase 2 de Carfilzomib Weekly +MP en MM de edad avanzada sin tratar. Los pacientes elegibles deben tener un MM sintomático no tratado con una enfermedad medible. Hay una parte de aumento de la dosis en el estudio, ya que quedaba por determinar la MTD para carfilzomib administrado semanalmente en 4 infusiones (días 1, 8, 15, 22) en un ciclo de 35 días.

Por lo tanto, este estudio constará de 2 partes. Paso 1. Para determinar la MTD de carfilzomib semanal en función de la definición de DLT - (N=6 pacientes por cohorte, máximo 5 cohortes de carfilzomib semanalmente + MP) Los pacientes se incluirán en tres cohortes a 36 mg/m², 45 mg/m², 56 mg /m² y 70 mg/m² de Carfilzomib Semanal administrado en 4 infusiones (día 1, 8, 15, 22) + MP administrado los días 1 a 4 de un ciclo de 35 días. Carfilzomib se administrará a una dosis de 36 mg/m² para la primera cohorte donde la dosis de 20 mg/m² se administrará el día 1 del ciclo 1 únicamente y luego 36 mg/m² para todas las dosis posteriores.

Si se producen toxicidades limitantes de la dosis (DLT) en menos o en el mismo número de 2 de estos pacientes, se abrirá la próxima cohorte de 6 pacientes (cohorte 2) y los pacientes recibirán una dosis de 20/45 mg/m². Si se producen DLT en menos o en el mismo número de 2 de los pacientes de la cohorte 2, la tercera cohorte de 6 pacientes recibirá una dosis de 20/56 mg/m² donde la dosis de 20 mg/m² se administra solo el día 1 del ciclo 1 y luego 56 mg/m² para todas las dosis posteriores. Si se producen DLT en menos o en 2 de los pacientes de la cohorte 3, la cuarta y quinta cohortes de 6 pacientes recibirán una dosis de 20/70 mg/m² donde la dosis de 20 mg/m² se administra el día 1 del ciclo 1 solamente y luego 70 mg/m² para todas las dosis posteriores.

Si en cualquier momento durante el ciclo 1 de una cohorte de dosis, > 2 sujetos experimentan una DLT relacionada con el fármaco, se habrá excedido la MTD, cesará la inscripción adicional dentro de la cohorte y se detendrá el aumento de la dosis. La MTD se definirá como el nivel de dosis por debajo del cual se observa DLT en > 33 % (es decir, > 2 de 6) sujetos en una cohorte.

Los siguientes se definen como DLT:

• Cualquier toxicidad hematológica de grado 4 de intensidad o que impida la administración de 2 o más de las 4 dosis de carfilzomib del primer ciclo de tratamiento
• Neutropenia febril de grado ≥ 3
• Toxicidades gastrointestinales de grado ≥ 3
• Cualquier otra toxicidad no hematológica de grado ≥ 3 que el investigador principal considere relacionada con CMP.
• Neuropatía periférica de grado ≥ 3 que persiste durante más de 3 semanas después de la interrupción de los fármacos del estudio.

Las excepciones son:

1. trombocitopenia de grado 4 sin sangrado que dure ≤ 7 días o
2. neutropenia de grado 4 que dura ≤ 7 días
3. Náuseas/vómitos de grado ≥ 3 si el paciente no había recibido una profilaxis antiemética adecuada. Los eventos adversos (EA) se calificarán de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE, versión 4.0). La determinación de MTD se basará en la aparición de DLT durante el primer ciclo de tratamiento de inducción únicamente.

Paso 2. Cohorte ampliada (N=50 pacientes; carfilzomib semanalmente en la MTD + MP solamente) Después de la identificación de la MTD, se planea ampliar la cohorte de dosis para incluir hasta un total de 50 pacientes tratados en la MTD de carfilzomib semanalmente para el paso 2 del estudio. Un curso completo de tratamiento es el mismo que para el paso 1, ver "régimen de dosificación".