Studie van Carfilzomib Weekly plus melfalan en prednison bij onbehandeld symptomatisch multipel myeloom bij ouderen (IFM2012-03)

Algemeen ontwerp. Deze studie is een multicenter, open-label, fase 2-studie van Carfilzomib Weekly +MP bij onbehandelde oudere MM. Geschikte patiënten moeten een symptomatische, onbehandelde MM hebben met een meetbare ziekte. Er is een deel met dosisescalatie in het onderzoek aangezien de MTD nog moet worden bepaald voor carfilzomib wekelijks gegeven voor 4 infusies (dag 1, 8, 15, 22) in een cyclus van 35 dagen.

Deze studie zal dus uit 2 delen bestaan. Stap 1. Om de MTD van carfilzomib wekelijks te bepalen op basis van de definitie van DLT's - (N=6 patiënten per cohort, maximaal 5 cohorten carfilzomib wekelijks +MP) De patiënten worden opgenomen in drie cohorten met 36 mg/m², 45 mg/m², 56 mg /m² en 70 mg/m² Carfilzomib Wekelijks gegeven voor 4 infusies (dag 1, 8, 15, 22) +MP gegeven op dag 1 tot 4 van een cyclus van 35 dagen. Carfilzomib zal worden toegediend in een dosis van 36 mg/m² voor het eerste cohort waarbij de dosis van 20 mg/m² alleen wordt toegediend op dag 1 van cyclus 1 en vervolgens in 36 mg/m² voor alle volgende doses.

Als dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's) optreden bij minder of gelijk aan 2 van deze patiënten, wordt het volgende cohort van 6 patiënten (cohort 2) geopend en krijgen patiënten een dosis van 20/45 mg/m². Als DLT's voorkomen bij minder of gelijk aan 2 patiënten in cohort 2, krijgt het derde cohort van 6 patiënten een dosis van 20/56 mg/m² waarbij de dosis van 20 mg/m² alleen op dag 1 van cyclus 1 wordt toegediend en vervolgens 56 mg/m² voor alle volgende doses. Als DLT's voorkomen bij minder of gelijk aan 2 patiënten in cohort 3, krijgen het vierde en vijf cohort van 6 patiënten een dosis van 20/70 mg/m² waarbij de dosis van 20 mg/m² wordt toegediend op dag 1 van cyclus 1 alleen en daarna 70 mg/m² voor alle volgende doses.

Als op enig moment tijdens cyclus 1 van een dosiscohort, > 2 proefpersonen een geneesmiddelgerelateerde DLT ervaren, is de MTD overschreden, stopt de extra inschrijving binnen het cohort en stopt de dosisescalatie. De MTD wordt gedefinieerd als het dosisniveau waaronder DLT wordt waargenomen bij > 33% (d.w.z. > 2 van 6) proefpersonen in een cohort.

Het volgende wordt gedefinieerd als DLT's:

• Elke hematologische toxiciteit van graad 4-intensiteit of die toediening van 2 of meer van de 4 carfilzomib-doses van de eerste behandelingscyclus verhindert
• Graad ≥ 3 febriele neutropenie
• Graad ≥ 3 gastro-intestinale toxiciteiten
• Elke andere graad ≥ 3 niet-hematologische toxiciteit die door de hoofdonderzoeker als gerelateerd aan CMP wordt beschouwd.
• Graad ≥ 3 perifere neuropathie die langer dan 3 weken aanhoudt na stopzetting van de onderzoeksgeneesmiddelen.

Uitzonderingen zijn:

1. graad 4 trombocytopenie zonder bloeding die ≤ 7 dagen aanhoudt of
2. neutropenie graad 4 die ≤ 7 dagen aanhoudt
3. graad ≥ 3 misselijkheid/braken als de patiënt geen adequate anti-emetische profylaxe had gekregen. Bijwerkingen (AE's) worden beoordeeld volgens de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE, versie 4.0). MTD-bepaling zal alleen gebaseerd zijn op het optreden van DLT's tijdens de eerste inductiebehandelingscyclus.

Stap 2. Uitgebreid cohort (N=50 patiënten; Carfilzomib alleen wekelijks op de MTD +MP) Na identificatie van de MTD is het de bedoeling dat het dosiscohort wordt uitgebreid tot in totaal 50 patiënten die worden behandeld op de MTD van carfilzomib wekelijks voor stap 2 van de studie. Een volledige kuur is hetzelfde als bij stap 1, zie "doseringsschema".