Un estudio de fase 1 de tabletas YZJ-5053 en participantes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

• Los sujetos masculinos o femeninos tienen ≥ 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.
• Tumores sólidos avanzados o metastásicos confirmados histológicamente o citológicamente que no han respondido al tratamiento estándar, no son elegibles para el tratamiento estándar, no tienen tratamiento estándar o rechazaron el tratamiento estándar.
• Los sujetos deben tener al menos una lesión diana medible en la fase de expansión de la indicación (Parte 2) según lo definido por los criterios de los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) v1.1 que no hayan recibido radioterapia (o enfermedad progresiva después de la radioterapia), o al menos una Lesión evaluable en fase de aumento de dosis (Parte 1).
• Se inscribieron sujetos con metástasis cerebrales previamente confirmadas si eran clínicamente asintomáticos, estaban en condición estable y no requerían terapia con esteroides durante al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG PS) de 0 o 1;
• Esperanza de vida de al menos 3 meses;
• Función hematológica y orgánica adecuada en el momento de la selección y dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio (sin recibir ninguna transfusión de sangre ni factores estimulantes hematopoyéticos dentro de las 2 semanas anteriores a la selección), como lo demuestra:

recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 10^9/L； Plaquetas ≥ 75 x 10^9/L； Hemoglobina ≥85 g/L； aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 x límite superior normal (LSN), o ≤ 5 x LSN si hay cáncer de hígado o metástasis hepáticas.

Bilirrubina total < 1,5 x LSN, o < 3,0 x LSN para sujetos con cáncer de hígado o metástasis hepáticas o síndrome de Gilbert documentado (hiperbilirrubinemia no conjugada); Creatinina sérica (Scr) <1,5 × LSN, o aclaramiento de creatinina (Ccr) > 50 ml/min según la ecuación de Cockcroft-Gault; índice internacional normalizado (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) <1,5 LSN;

• Una mujer en edad fértil (WOCBP) debe tener una prueba de embarazo en suero negativa antes de iniciar el tratamiento del estudio (no se requiere una prueba de embarazo en suero para mujeres en edad fértil que se hayan sometido a esterilización quirúrgica, como histerectomía y/o bilateral). ooforectomía, o aquellas que no han experimentado la menstruación durante 12 meses consecutivos y se consideran posmenopáusicas en función de factores como la edad y la terapia de castración).
• Los sujetos deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados antes del inicio del tratamiento del estudio, durante el estudio y durante al menos 28 días después de la última dosis de las tabletas YZJ-5053.

Criterio de exclusión:

• Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
• Antecedentes de malignidad dentro de los 3 años anteriores a la prueba de detección, con la excepción del cáncer bajo investigación en este estudio y el carcinoma in situ de cuello uterino tratado curativamente, cáncer de piel no melanoma, cáncer de próstata localizado o cualquier otro tumor que haya sido tratado curativamente y sin evidencia de enfermedad durante al menos 3 años (solo para la fase de expansión de indicación [1b]).
• Presencia de derrame pleural incontrolado, derrame pericárdico o ascitis que requieran procedimientos de drenaje recurrentes (mensualmente o con mayor frecuencia).
• Función cardíaca deteriorada o enfermedad cardiovascular clínicamente significativa.
• Condiciones o enfermedades que perjudican la función gastrointestinal (GI) y que pueden alterar significativamente la absorción de las tablas YZJ-5053 (p. ej. enfermedades ulcerosas, náuseas incontroladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado).
• Sujetos con infección activa que requieran antibióticos por vía intravenosa (IV) en el momento de la selección o dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Sujetos con anticuerpos contra el VIH positivos, o antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo con ADN del virus de la hepatitis B (VHB) ≥2×10^3 UI/ml (equivalente a 10^4 copias/ml), o anticuerpos positivos contra el virus de la hepatitis C en el momento de la proyección;
• Haber recibido quimioterapia dentro de las 3 semanas y radioterapia, terapia biológica, terapia endocrina, terapia dirigida, inmunoterapia o cualquier otra terapia antitumoral dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Sujeto que no pudo suspender el uso de inhibidores potentes o inductores potentes del citocromo P450 3A (CYP3A) y del citocromo P450 2C8 (CPY2C8) durante el período del estudio.
• Sujetos que hayan recibido una vacuna viva o una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Sujetos que hayan recibido previamente antagonistas del receptor de adenosina A2a (A2aR) o antagonistas del receptor A2aR/adenosina A2b (A2bR).
• Los eventos adversos (EA) de la terapia antitumoral previa no se han recuperado al valor inicial o al grado 1 de CTCAE antes del inicio del tratamiento del estudio, excluyendo a los sujetos con alopecia (cualquier grado), neuropatía sensorial periférica (grado ≤ 2) y cualquier otra toxicidad sin importancia clínica (Grado ≤ 2);
• Sujetos con antecedentes conocidos de enfermedad tiroidea autoinmune, como bocio tóxico difuso (enfermedad de Graves), tiroiditis aguda o subaguda. Sujetos con enfermedades autoinmunes activas o antecedentes conocidos de enfermedades autoinmunes potencialmente recurrentes, excepción:

Los sujetos con hipotiroidismo relacionado con el sistema autoinmune que requieran únicamente una dosis estable de reemplazo de tiroxina son elegibles; Son elegibles los sujetos con diabetes mellitus tipo I controlada con un régimen estable de insulina;

• Sujetos que hayan recibido corticosteroides sistémicos (> 10 mg/día equivalente a prednisona) u otros inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y fármacos antifactor de necrosis tumoral) en las 4 semanas anteriores a el inicio del tratamiento del estudio, pero excluido:

Corticosteroides locales, oculares, intraarticulares, intranasales o inhalados; Los sujetos que reciben dosis bajas agudas de fármacos inmunosupresores sistémicos (p. ej., dexametasona única para las náuseas) pueden inscribirse después de discutirlo con el monitor médico y aprobarlo; Las dosis alternativas de esteroides para enfermedades como la insuficiencia suprarrenal o pituitaria son ≤ 10 mg/día en equivalentes de prednisona; Clorhidrato de corticosteroides (por ejemplo, fludrocortisona) para la hipotensión ortostática; Uso de esteroides a corto plazo (≤ 7 días) para la prevención o el tratamiento de enfermedades alérgicas no autoinmunes; Usos únicos de glucocorticoides antes de la obtención de imágenes mejoradas para la prevención de la alergia a los agentes de contraste;

• Procedimientos quirúrgicos mayores, dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el período del estudio.
• Otras condiciones médicas concomitantes graves y/o no controladas que podrían provocar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento del protocolo.
• Presencia de otras condiciones, terapia o anomalías de laboratorio que, en opinión del investigador, podrían confundir los resultados del estudio e interferir con la participación del sujeto.