Inibitore Chk2 per carcinoma epiteliale peritoneale, falloppio o ovarico ricorrente (studio CREATIVE Phase IA) (CREATIVE)

Criterio di inclusione:

1. Donne di età ≥ 19 anni al momento del consenso informato

2. Gravidanza (potenziale fertile e pianificazione di una gravidanza) e stato di allattamento ① Donne non potenzialmente fertili, donne che non sono in gravidanza o che allattano o donne che non stanno pianificando una gravidanza durante lo studio

   ② Donne in età fertile (Sezione 10.3.2.7.1) che hanno un test di gravidanza negativo confermato allo screening e immediatamente prima della somministrazione di PHI-101 e accettano di utilizzare uno o più metodi contraccettivi efficaci (Sezione 10.3.2.7.2) richiesto in questo protocollo per 6 mesi (24 settimane) dall'ultima dose di PHI-101

3. Indicazione

   ① Cancro ovarico confermato istologicamente o citologicamente, carcinoma delle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario

   ② Tumori epiteliali maligni diagnosticati attraverso reperti istopatologici locali [WHO Histological Classification, 2014]

   : eccetto LGSC, carcinoma mucinoso dell'ovaio, MMMT e LAP, che sono classificati come LCOH, [Linee guida NCCN versione 2.2019].

   LAP = basso potenziale di malignità (tumore epiteliale borderline ovarico); LCOH = istopatologia ovarica meno comune; LGSC = carcinoma sieroso di basso grado; MMMT = tumore mulleriano misto maligno (carcinosarcoma); Linee guida NCCN = Linee guida della rete nazionale completa sul cancro; Classificazione istologica dell'OMS = Classificazione istologica dell'Organizzazione mondiale della sanità ③ Cancro refrattario al platino* o cancro resistente al platino†

   • Progressione della malattia durante la terapia antineoplastica a base di platino, † Progressione della malattia entro 6 mesi (24 settimane) dal completamento della terapia antineoplastica a base di platino ④ Soggetti inoperabili refrattari a, non possono ricevere o rifiutano lo standard di cura, che è attualmente noto essere clinicamente vantaggioso ⑤ Soggetti con ≥ 1 lesione misurabile o lesione non misurabile, ma valutabile che soddisfa [RECIST versione 1.1] RECIST = Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi
4. Aspettativa di vita prevista ≥ 12 settimane
5. [ECOG PS] ≤ 1 ECOG PS = Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group
6. Soggetti con funzionalità epatica, renale ed ematologica adeguata confermata dai seguenti test di laboratorio (sarà consentito ripetere il test durante il periodo di screening) ANC ≥ 1.500/mm3 (senza somministrazione di G-CSF entro 2 settimane prima del basale) Hb ≥ 10,0 g/dL (senza trasfusione entro 2 settimane prima del basale) Conta piastrinica ≥ 75.000/mm3 (senza trasfusione entro 2 settimane prima del basale) Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN AST e ALT ≤ 3,0 x ULN* (≤ 5 x ULN per pazienti con metastasi epatiche o carcinoma epatocellulare) Creatinina sierica (o CrCl) Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN CrCl ≥ 60 mL/min (mediante l'equazione di Cockcroft-Gault)

7. Precedente terapia e trattamento antineoplastici ① Precedente chemioterapia citotossica ≤ 5 volte

   ② Effetti collaterali reversibili da precedente terapia antineoplastica (operazione, farmaci, radioterapia, ecc.)* risolti a [CTCAE versione 5.0] grado 1 o superiore

   * I soggetti non devono essere stati sottoposti a chirurgia maggiore, terapia antineoplastica o terapia sperimentale o radioterapia diretta sul sito ematopoietico entro 4 settimane prima del basale e non devono essere somministrati nitrosourea o mitomicina-C entro 6 settimane prima del basale.

   CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events

8. Soggetti che hanno deciso volontariamente di partecipare e hanno fornito il consenso scritto dopo aver ricevuto una spiegazione sufficiente di questo studio
9. - Soggetti in grado di comprendere le procedure e le restrizioni dello studio e disposti a rispettarle durante lo studio

Criteri di esclusione:

• 1) Soggetti con nota o sospetta ipersensibilità o intolleranza al principio attivo o agli eccipienti di PHI-101 2) Soggetti considerati non idonei o impossibilitati a partecipare a questo studio secondo il giudizio dello sperimentatore per altri motivi

Storia medica o condizione medica e malattia attuale 3) Soggetti con la seguente insufficienza cardiaca o malattia cardiovascolare (ma non limitata a):

• Evidenza di ischemia miocardica o infarto miocardico entro 12 settimane prima del basale

  • [Classificazione funzionale NYHA] ≥ II NYHA = New York Heart Association ③ LVEF < 50% confermato da ECHO o MUGA scan LVEF = frazione di eiezione ventricolare sinistra; ECO = ecocardiografia; MUGA = Scintigrafia del pool di sangue ad acquisizione multi-gate

    • Aritmia cardiaca clinicamente significativa non controllata da trattamenti adeguati e ottimali

      ⑤ Intervallo QT corretto (QTc)* > 450 msec (sia per uomini che per donne) o sindrome del QT lungo (o storia familiare)

      * Verrà utilizzato l'intervallo QT (QTcF) corretto utilizzando la formula di Fridericia. In caso di blocco di branca verrà utilizzata la formula di Bazett (QTcB).

      4) Soggetti con le seguenti malattie gastrointestinali che influenzano l'assunzione o l'assorbimento del farmaco (ma non limitato a):

• Disfagia

  • Paralisi dell'intestino e ostruzione intestinale

    ③ Chirurgia gastrointestinale che ha un effetto clinicamente significativo sull'assorbimento del farmaco: gastrotomia, fistola dell'intestino tenue, resezione estesa dell'intestino tenue, ecc. (ad eccezione delle anastomosi semplici)

    ④ Malattie autoimmuni o infiammatorie che coinvolgono l'intero sistema gastrointestinale o l'intestino tenue: celiachia, malattia del trapianto contro l'ospite intestinale, sindrome di Behcet, sclerodermia che coinvolge il tratto gastrointestinale, morbo di Crohn, colite ulcerosa, ecc.

    5) Malattie polmonari (ma non limitate a):

• Dispnea, tosse e febbre nuove o progressive

  ② Diagnosi pianificata di malattia polmonare interstiziale o polmonite interstiziale

  ③ Fibrosi polmonare 6) Malignità ematologica compreso il linfoma 7) Metastasi:

• Metastasi del sistema nervoso centrale o metastasi cerebrali ② Metastasi ossee 8) Malattie infettive (ma non limitate a):

• Grave malattia infettiva che richiede la somministrazione di antibiotici, antivirali, ecc. che possono influenzare le valutazioni di sicurezza ed efficacia durante lo studio

  • Malattia infettiva attiva (conclamata) non controllata da trattamenti adeguati e ottimali come stabilito dallo sperimentatore 9) Virus dell'immunodeficienza umana (HIV) positivo noto 10) Epatite attiva B* o epatite attiva C†

    • HBsAg positivo con HBV DNA rilevato † Anti-HCV positivo con HCV RNA rilevato (qualitativamente) 11) Perdita di peso non intenzionale > 10% entro 12 settimane prima del consenso informato 12) Storia di abuso di alcol o altre droghe entro 1 anno (52 settimane) prima al consenso informato

Soggetti che hanno ricevuto, stanno ricevendo o non possono interrompere la seguente terapia (farmaco/non farmacologico) 13) Soggetti che necessitano di terapia antineoplastica* diversa dall'IP durante la partecipazione allo studio (Radiazione puntiforme per alleviare l'ostruzione bronchiale, lesione cutanea, ecc. è permesso).

* Chirurgia, radio(chemio)terapia, chemioterapia citotossica, terapia mirata (farmaco a piccole molecole, anticorpo monoclonale), farmaco immuno-oncologico (farmaco biologico), terapia ormonale, ecc.

14) Soggetti che hanno ricevuto (utilizzato) altro prodotto o dispositivo dello studio sperimentale entro 2 settimane o 5 emivite prima del consenso informato (a seconda di quale sia il più breve) 15) Soggetti che assumono farmaci (farmaci senza prescrizione medica, erbe, omeopatia, ecc.) che hanno effetto significativo sulla valutazione della cinetica (metabolismo, escrezione, ecc. nel corpo) o efficacia e sicurezza dell'IP entro 2 settimane prima del consenso informato come determinato dallo sperimentatore