Dosis bajas de trimetoprim-sulfametoxazol para el tratamiento de la neumonía por Pneumocystis Jirovecii (LOW-DOSE)
La neumonía por Pneumocystis jirovecii (PJP) es una infección fúngica oportunista de huéspedes inmunocomprometidos que causa una morbilidad y mortalidad significativas. El tratamiento estándar actual, trimetoprima-sulfametoxazol (TMP-SMX) a una dosis de 15-20 mg/kg/día de TMP, se asocia con eventos adversos graves, incluidas reacciones de hipersensibilidad, daño hepático inducido por fármacos, citopenia y problemas renales. falla que ocurre entre el 20-60% de los pacientes. La frecuencia de eventos adversos aumenta de manera dependiente de la dosis y comúnmente limita el uso de TMP-SMX.
Las dosis de tratamiento reducidas de TMP-SMX para PJP redujeron los ADE sin diferencias en la mortalidad en un metanálisis reciente de estudios observacionales. Por lo tanto, proponemos un ensayo aleatorizado de fase III controlado con placebo para comparar directamente la eficacia y la seguridad de la dosis baja (10 mg/kg/día de TMP) en comparación con el estándar de atención (15 mg/kg/día) entre los pacientes. con PJP para el resultado primario de muerte, nueva ventilación mecánica y cambio de tratamiento.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La neumonía por Pneumocystis jirovecii (PJP) es una infección fúngica oportunista que afecta principalmente a pacientes inmunocomprometidos. Los adultos con VIH (particularmente CD4 ≤200 células/µL), los receptores de trasplantes de células madre hematopoyéticas alogénicas y de órganos sólidos, así como los pacientes que reciben ciertas quimioterapias, medicamentos inmunosupresores y corticosteroides sistémicos tienen un mayor riesgo. Aunque la profilaxis primaria de rutina ha disminuido su prevalencia, la PJP aún provoca una morbilidad y mortalidad significativas en todo el mundo. Los estudios de cohortes retrospectivos han informado tasas de mortalidad entre el 20 y el 50 % entre las poblaciones sin VIH y entre el 10 y el 20 % para los pacientes con VIH.
Las pautas actuales de los Institutos Nacionales de Salud (NIH), la Asociación de Medicina del VIH de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América (IDSA) y la Sociedad Estadounidense de Trasplantes (AST) recomiendan trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) basado en el peso en una dosis de 15-20 mg/kg/día del componente trimetoprima como tratamiento estándar. Sin embargo, las dosis más altas de TMP-SMX se asocian con eventos adversos graves, que incluyen reacciones de hipersensibilidad, daño hepático inducido por fármacos, citopenia e insuficiencia renal con eventos adversos por medicamentos (ADE, por sus siglas en inglés) informados entre el 20 y el 60 % de los pacientes en tratamiento.
Para informar mejor la estrategia de dosificación óptima para la terapia de PJP, recientemente realizamos una revisión sistemática y un metanálisis de regímenes de dosis reducidas de TMP-SMX en el tratamiento de PJP entre pacientes adultos inmunocomprometidos con y sin VIH. Al comparar las dosis estándar con las dosis reducidas (≤10 mg/kg/día del componente TMP), no hubo una diferencia estadísticamente significativa en la mortalidad (diferencia de riesgo absoluto: -9 % a favor de la dosis reducida, IC del 95 %: -27 % a 8 %) con una reducción correspondiente del 18 % (IC del 95 %: -31 % a -5 %) del riesgo absoluto de eventos adversos de grado III o superior. Estos datos proporcionan la mejor evidencia disponible para el equilibrio del tratamiento y resaltan la necesidad de un ensayo controlado aleatorio para comparar directamente las estrategias de dosificación.
El objetivo principal de este ensayo es determinar si el tratamiento con dosis reducidas de TMP-SMX (10 mg/kg/día) es superior a la dosis estándar (15 mg/kg/día) entre pacientes inmunocomprometidos infectados por VIH y no infectados con PJP para el compuesto resultado primario de muerte, nueva ventilación mecánica o cambio de tratamiento para el día 21.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Babykumari Chitramuthu, PhD
- Número de teléfono: 23730 514-934-1934
- Correo electrónico: babykumari.chitramuthu@muhc.mcgill.ca
Ubicaciones de estudio
-
-
Quebec
-
Montreal, Quebec, Canadá, H4A3J1
- Reclutamiento
- McGill University Health Centre (Royal Victoria Hospital and Montreal General Hospital)
-
Investigador principal:
- Emily G McDonald, MD MSc
-
Investigador principal:
- Todd C Lee, MD MPH FIDSA
-
Contacto:
- Kristen Moran
- Número de teléfono: 23730 514-934-1934
- Correo electrónico: kristen.moran@mail.mcgill.ca
-
Contacto:
- Babykumari Chitramuthu, PhD
- Número de teléfono: 23730 514-934-1934
- Correo electrónico: babykumari.chitramuthu@muhc.mcgill.ca
-
Sub-Investigador:
- Cheng P Matthew, MD
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Inmunocomprometidos (incluidos, entre otros, VIH, trasplante de órganos sólidos, tumores sólidos, trasplante de células madre hematológicas y neoplasias malignas, enfermedades sistémicas, quimioterapia, uso prolongado de corticosteroides y terapias inmunosupresoras, así como inmunodeficiencias primarias
- Presentación en hospital de día, urgencias o ingreso hospitalario
- Diagnóstico probado o probable de PJP usando una versión adaptada de los criterios 2021 EORTC/MSGERC.
Criterio de exclusión:
- Reacción adversa grave previa a TMP-SMX, cualquier sulfonamida o cualquier componente de la formulación
- Cumple con la profilaxis de PJP durante ≥4 semanas con TMP-SMX en el momento de la inscripción
- Más de 72 horas de cualquier terapia para PJP
- Insuficiencia hepática marcada por niveles de alanina aminotransferasa ≥5 veces el límite superior de lo normal
- Deficiencia conocida de G6PD
- Diagnóstico conocido de porfiria
- Embarazo o lactancia conocidos (según Health Canada)
- Incapaz de proporcionar un consentimiento informado y sin un representante de atención médica disponible (con aprobación ética para el consentimiento diferido en casos de enfermedades críticas); denegación del consentimiento; sin medios confiables de contacto ambulatorio (teléfono/correo electrónico/texto);
- Previamente inscrito
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
|
Experimental: Dosis reducida TMP-SMX
Trimetoprim-Sulfametoxazol a una dosis total de 10 mg/kg/día.
El fármaco oral o intravenoso se administrará a discreción del equipo tratante.
Esto se administrará como una dosis de etiqueta abierta de 10 mg/kg/día con tabletas de placebo adicionales o una solución de placebo intravenosa administrada para simular 15 mg/kg/día.
Todas las dosis se ajustarán para la obesidad y la función renal.
|
10 mg/kg/día del componente TMP
Otros nombres:
15 mg/kg/día del componente TMP
Otros nombres:
|
|
Comparador activo: Dosis estándar TMP-SMX
Trimetoprim-Sulfametoxazol a una dosis total de 15 mg/kg/día.
El fármaco oral o intravenoso se administrará a discreción del equipo tratante.
Esto se administrará como 10 mg/kg/día de etiqueta abierta más 5 mg/kg/día adicionales enmascarados de tabletas o solución intravenosa.
Todas las dosis se ajustarán para la obesidad y la función renal.
|
10 mg/kg/día del componente TMP
Otros nombres:
15 mg/kg/día del componente TMP
Otros nombres:
|
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Resultado compuesto jerárquico
Periodo de tiempo: Día 30
|
Jerarquía compuesta de la Proporción de Éxito al día 30:
|
Día 30
|
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Proporción de pacientes que requieren nueva ventilación mecánica invasiva
Periodo de tiempo: Día 30
|
Inicio de ventilación mecánica invasiva mediante intubación endotraqueal durante la hospitalización tras el inicio de la estrategia de tratamiento con PCP asignada.
|
Día 30
|
|
Proporción de pacientes que requieren escalada o cambio de terapia dirigida por el PCP
Periodo de tiempo: Día 30
|
Proporción de pacientes con escalada o cambio de la terapia dirigida por PCP debido a respuesta clínica inadecuada, progresión de la enfermedad o toxicidad que limita el tratamiento durante el período de tratamiento o seguimiento.
|
Día 30
|
|
Mediana de la estancia hospitalaria entre los supervivientes
Periodo de tiempo: Día 30
|
Duración de la estancia hospitalaria, medida en días desde el ingreso hospitalario hasta el alta entre los participantes que sobreviven hasta el alta hospitalaria.
|
Día 30
|
|
Proporción de pacientes que fallecen (muerte)
Periodo de tiempo: Día 30
|
Mortalidad por todas las causas
|
Día 30
|
|
Proporción de pacientes con necesidad de oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO) nueva
Periodo de tiempo: Día 30
|
Nueva iniciación de oxigenación por membrana extracorpórea durante la hospitalización tras la iniciación de la estrategia de tratamiento PCP asignada.
|
Día 30
|
|
. Proporción de pacientes con evento adverso grave (CTCAE grado 4) del fármaco
Periodo de tiempo: Día 30
|
Proporción de pacientes con aparición de evento adverso grave (grado 4 CTCAE) del fármaco (dermatológico, nefrológico, hematológico, neurológico y/o endocrinológico) considerado al menos probable (según los criterios de Leape y Bates).
|
Día 30
|
|
Proporción de pacientes con necesidad de nueva ventilación no invasiva
Periodo de tiempo: Día 30
|
inicio de ventilación no invasiva (incluyendo presión positiva continua en la vía aérea [CPAP] o presión positiva en dos niveles en la vía aérea [BiPAP]) durante la hospitalización tras el inicio de la estrategia de tratamiento PCP asignada.
|
Día 30
|
Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Medida de resultado terciario de calidad de vida al día 30
Periodo de tiempo: Día 30
|
Calidad de vida (EQ-5D-5L) en la que una puntuación más alta indica una mejor calidad de vida.
|
Día 30
|
|
Medida de resultado terciaria de mortalidad por todas las causas
Periodo de tiempo: Día 180
|
Mortalidad por todas las causas, definida como la muerte por cualquier motivo.
|
Día 180
|
|
Medida de resultado terciaria de recurrencia de PCP
Periodo de tiempo: Día 180
|
Recurrencia de neumonía por Pneumocystis, definida como un nuevo episodio de PCP confirmado clínica y/o microbiológicamente tras la resolución inicial.
|
Día 180
|
|
Medida de resultado terciaria de la calidad de vida en el día 180
Periodo de tiempo: Día 180
|
Calidad de vida evaluada mediante un cuestionario EQ-5D-5L.
Una puntuación alta indica una mejor calidad de vida.
|
Día 180
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Emily G McDonald, MD MSc, Research Institute of the McGill University Health Centre
- Investigador principal: Todd C Lee, MD MPH FIDSA, Research Institute of the McGill University Health Centre
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Butler-Laporte G, Smyth E, Amar-Zifkin A, Cheng MP, McDonald EG, Lee TC. Low-Dose TMP-SMX in the Treatment of Pneumocystis jirovecii Pneumonia: A Systematic Review and Meta-analysis. Open Forum Infect Dis. 2020 Apr 2;7(5):ofaa112. doi: 10.1093/ofid/ofaa112. eCollection 2020 May.
- Sohani ZN, Butler-Laporte G, Aw A, Belga S, Benedetti A, Carignan A, Cheng MP, Coburn B, Costiniuk CT, Ezer N, Gregson D, Johnson A, Khwaja K, Lawandi A, Leung V, Lother S, MacFadden D, McGuinty M, Parkes L, Qureshi S, Roy V, Rush B, Schwartz I, So M, Somayaji R, Tan D, Trinh E, Lee TC, McDonald EG. Low-dose trimethoprim-sulfamethoxazole for the treatment of Pneumocystis jirovecii pneumonia (LOW-TMP): protocol for a phase III randomised, placebo-controlled, dose-comparison trial. BMJ Open. 2022 Jul 21;12(7):e053039. doi: 10.1136/bmjopen-2021-053039.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Infecciones del Tracto Respiratorio
- Enfermedades de las vías respiratorias
- Enfermedades pulmonares
- Infecciones bacterianas y micosis
- Enfermedades Pulmonares Fúngicas
- Micosis
- Neumonía
- Infecciones
- Neumonía, Pneumocistis
- Infecciones por Pneumocistis
- Compuestos de azufre
- Químicos orgánicos
- Compuestos heterocíclicos, 1 anillo
- Compuestos heterocíclicos
- Preparaciones farmacéuticas
- Terapéutica
- Terapia con drogas
- Hidrocarburos
- Hidrocarburos, cíclico
- Hidrocarburos, aromáticos
- Amidas
- Compuestos anilina
- Amina
- Pirimidinas
- Derivados de benceno
- Combinaciones de drogas
- Sulfametoxazol
- Bencenosulfonamidas
- Sulfonamidas
- Sulfanilamidas
- Sulfonas
- Trimetoprema
- Recetas de Medicamentos
- Combinación de fármacos trimetoprima y sulfametoxazol
- Uso fuera de indicación
Otros números de identificación del estudio
- 2021-7386
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Se compartirá una copia de los datos del ensayo necesarios para replicar los análisis de la publicación del ensayo en un plazo de 3 a 6 meses a partir de la publicación.
Una vez finalizado el estudio, se puede poner a disposición de otros investigadores una copia completamente anonimizada del conjunto de datos completo del ensayo sujeto a un acuerdo de intercambio de datos promulgado en virtud de la ley de Quebec.
Marco de tiempo para compartir IPD
Criterios de acceso compartido de IPD
Los datos de prueba y el código analítico necesarios para replicar cualquier análisis presentado en la publicación se compartirán abiertamente a través de un sitio web que configuraremos en ese momento.
Para obtener una copia del conjunto de datos anónimo completo, necesitaremos un acuerdo formal de intercambio de datos (promulgado según la ley de Quebec) entre el grupo solicitante y el RI-MUHC.
Tipo de información de apoyo para compartir IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDIO
- SAVIA
- CIF
- CÓDIGO_ANALÍTICO
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .