Estudio de caracterización del desafío humano SARS-CoV-2

Criterios de inclusión:

1. Un documento de consentimiento informado firmado y fechado por el participante y el Investigador.
2. Hombre o mujer, edad entre 18 y 30 años inclusive (en el momento del consentimiento)
3. Seronegativo al virus de desafío SARS-CoV-2, sin antecedentes de infección por SARS-CoV-2 y sin participación previa en un ensayo de vacuna contra el SARS-CoV-2.
4. Mujeres participantes con un período menstrual documentado dentro de los 28 días anteriores a la inoculación (a menos que usen un método anticonceptivo que suprimió la menstruación como se indica en el protocolo del estudio) y dispuestas y capaces de usar métodos anticonceptivos como se describe en el protocolo del estudio desde 2 semanas antes de la fecha programada de la desafío viral hasta 90 días después de recibir la última dosis de medicación de rescate. Se requerirán pruebas de embarazo en orina negativas en la selección y el día 0 antes de la inoculación. Al ingreso a la unidad de cuarentena se requiere gonadotropina coriónica humana beta (β-hCG) en suero negativa.

Requisitos anticonceptivos:

Uso establecido de métodos anticonceptivos hormonales descritos a continuación (durante 2 semanas antes de la primera visita del estudio). Cuando se usan métodos hormonales de anticoncepción, se requiere que las parejas masculinas usen un condón con espermicida:

1. anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno) asociada con la inhibición de la ovulación: i. oral ii. intravaginales iii. transdérmico
2. . Anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación: i. oral ii. inyectable iii. implantable
3. Dispositivo intrauterino (DIU)
4. . Sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU)
5. . Ligadura de trompas bilateral
6. . Esterilización masculina (con la documentación adecuada posterior a la vasectomía de la ausencia de espermatozoides en el eyaculado) donde el hombre vasectomizado es la única pareja de esa mujer.
7. . Abstinencia verdadera: la abstinencia sexual se considera un método altamente efectivo solo si se define como abstenerse de tener relaciones heterosexuales durante todo el período de riesgo asociado con los tratamientos del estudio. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del sujeto.

5 Hombres que estén dispuestos a usar uno de los métodos anticonceptivos descritos en el protocolo del estudio, desde la fecha de la prueba viral hasta 90 días después de recibir la dosis final del medicamento del estudio.

Requisitos anticonceptivos:

1. Use un condón con espermicida para evitar el embarazo en una pareja femenina o para evitar la exposición de cualquier pareja (masculina y femenina) al virus del estudio o Remdesivir.
2. Esterilización masculina con la documentación adecuada posterior a la vasectomía de la ausencia de espermatozoides en la eyaculación (tenga en cuenta que aún se requerirá el uso de condones con espermicida para evitar la exposición de la pareja). Esto se aplica sólo a los hombres que participan en el estudio.
3. Además, para las parejas femeninas en edad fértil, esa pareja debe usar otra forma de anticoncepción, como uno de los métodos altamente efectivos mencionados anteriormente para mujeres.

4. Abstinencia verdadera: la abstinencia sexual se considera un método altamente efectivo solo si se define como abstenerse de tener relaciones heterosexuales durante todo el período de riesgo asociado con los tratamientos del estudio. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del sujeto.

   Además de los requisitos anticonceptivos anteriores, los sujetos masculinos deben aceptar no donar esperma después del alta de la cuarentena hasta 90 días después de la fecha del estudio del virus o Remdesivir. (lo que ocurra último).

   6 Gozar de buena salud sin antecedentes de afecciones médicas clínicamente significativas (como se describe en los criterios de exclusión) que podrían interferir con la seguridad del sujeto, según lo definido por el historial médico, el examen físico y las pruebas de laboratorio de rutina, ECG y radiografía de tórax y determinado por el Investigador en una evaluación de admisión.

   7 Los sujetos tendrán un historial médico documentado ya sea antes de ingresar al estudio y/o después de la revisión del historial médico con el médico del estudio en la selección 8 Usando la herramienta QCOVID, un riesgo absoluto de muerte asociada con COVID de 1 en 250,000 (0.0004%) o menos y hospitalización asociada a COVID de 1 en 5000 (0,02 %) o menos, a menos que el IC y el PI lo consideren innecesario con el asesoramiento del DSMB luego de una evaluación provisional formal (ver más abajo) 9 Dispuesto y capaz de comprometerse a participar en el estudiar

   Criterio de exclusión:

   Cualquier sujeto potencial que cumpla con cualquiera de los criterios a continuación será excluido de participar en este estudio.

   Historial clinico

   1. Historial o evidencia de cualquier enfermedad cardiovascular clínicamente significativa o actualmente activa (incluyendo eventos tromboembólicos), respiratoria, dermatológica, gastrointestinal, endocrina, hematológica, hepática, inmunológica, reumatológica, metabólica, urológica, renal, neurológica, psiquiátrica. Específicamente:

      1. Sujetos con antecedentes de asma diagnosticada por un médico y/o prueba objetiva confirmada, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipertensión pulmonar, enfermedad reactiva de las vías respiratorias o afección pulmonar crónica de cualquier etiología o que hayan experimentado:

         • Sibilancias significativas/graves en el pasado
         • Síntomas respiratorios que incluyen sibilancias que alguna vez han resultado en hospitalización.
         • Hiperreactividad bronquial conocida a los virus
      2. Antecedentes de enfermedad tromboembólica, cardiovascular o cerebrovascular
      3. Historia o evidencia de diabetes mellitus
      4. Cualquier enfermedad grave concurrente, incluidos los antecedentes de malignidad, que podría interferir con los objetivos del estudio o con un sujeto que complete el estudio. El carcinoma de células basales dentro de los 5 años de tratamiento o con evidencia de recurrencia también es una exclusión
      5. Migraña con síntomas neurológicos asociados como hemiplejía o pérdida de visión. Cefalea en racimos/migraña o tratamiento profiláctico para la migraña
      6. Antecedentes o evidencia de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia conocida de cualquier causa.
      7. Otra enfermedad importante que, en opinión del Investigador, podría interferir con un sujeto que complete el estudio y las investigaciones necesarias.
      8. Inmunosupresión de cualquier tipo
   2. Cualquier anormalidad significativa que altere la anatomía o la función de la nariz o la nasofaringe de manera sustancial (incluida la pérdida o alteración del olfato o el gusto), un historial clínicamente significativo de epistaxis (sangrados nasales abundantes) en los últimos 3 meses, cirugía nasal o sinusal dentro de 6 meses de la inoculación.
   3. Rinitis clínicamente activa (incluida la fiebre del heno) o antecedentes de rinitis de moderada a grave, o antecedentes de rinitis alérgica estacional que probablemente esté activa en el momento de la inclusión en el estudio y/o requiera corticosteroides nasales regulares al menos semanalmente, dentro de los 30 días de ingreso a la cuarentena.
   4. Antecedentes de anafilaxia y/o antecedentes de reacción alérgica grave o intolerancia significativa a cualquier alimento o fármaco, según lo evaluado por el PI.
   5. Antecedentes o presencia de adicción al alcohol, o uso excesivo de alcohol (ingesta semanal promedio superior a 28 unidades de alcohol; una unidad es medio vaso de cerveza, un vaso pequeño de vino o una medida de licor), o uso de drogas de abuso

   6. Enfermedad psiquiátrica que incluye sujetos con antecedentes de depresión y/o ansiedad con comorbilidades psiquiátricas graves asociadas, por ejemplo, psicosis. Específicamente,

      1. Sujetos con antecedentes de síntomas relacionados con la ansiedad de cualquier gravedad en los últimos 2 años si la puntuación del Trastorno de ansiedad generalizada-7 es ≥4
      2. Sujetos con antecedentes de depresión de cualquier gravedad en los últimos 2 años si la puntuación del Cuestionario de salud del paciente-9 es ≥4

   7. Sujetos que hayan fumado ≥5 paquetes al año en cualquier momento [5 paquetes al año equivalen a un paquete de 20 cigarrillos al día durante 5 años]).

      • Sujetos que han fumado <5 paquetes al año: en cualquier momento durante los 3 meses anteriores a la admisión a la unidad de cuarentena, han consumido tabaco en cualquier forma (p. ej., fumado o masticado) u otros productos que contienen nicotina en cualquier forma (p. ej., chicle, parche) o cigarrillos electrónicos.

   8. Antecedentes familiares de familiar de primer grado de 50 años o menos con muerte súbita cardíaca o inexplicada
   9. Antecedentes familiares de COVID grave o respuesta a cualquier otra enfermedad viral, p. Guillain-Barré Mediciones e investigaciones
   10. Un peso corporal total de ≤ 50 kg y un índice de masa corporal (IMC) ≤ 18 kg/m2 y ≥ 28 kg/m2. El límite superior del IMC puede aumentarse a ≤ 30 kg/m2 a discreción del PI, en el caso de un individuo musculoso en buena forma física.
   11. El acceso venoso se consideró inadecuado para las demandas de flebotomía y canulación del estudio.

   12. Cualquier hallazgo anormal clínicamente significativo en análisis de sangre o análisis de orina bioquímicos, hematológicos y microbiológicos, es decir, anomalías de laboratorio de grado 1 (o superior, consulte el Apéndice 3 Escala de clasificación de toxicidad para EA de laboratorio), además de desviaciones menores que son clínicamente aceptables y aprobadas por el investigador principal.

       1. Glucosa aleatoria elevada y HbA1C
       2. Prueba VIH positiva, hepatitis A, B o C activa/crónica.
       3. Prueba positiva confirmada para drogas de abuso al ingreso y cotinina urinaria en cuarentena.
   13. Un volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) y una capacidad vital forzada (FVC) <80 % del valor predicho calculado utilizando la guía ATS/ERS (consulte la sección 5, muestras respiratorias)
   14. Registro de ECG de doce derivaciones con anomalías clínicamente relevantes según lo juzgado por el médico/IP del estudio.
   15. Ecocardiograma fuera de los parámetros normales al inicio Infección respiratoria reciente
   16. Antecedentes o síntomas actualmente activos que sugieran una infección del tracto respiratorio superior o inferior (incluidos sentido del gusto y olfato reducidos, aumento de la temperatura corporal y/o tos persistente) dentro de las 6 semanas anteriores a la exposición viral.
   17. Presencia de síntomas similares a los del resfriado y/o fiebre (definido como sujeto que presenta una lectura de temperatura de >37,9 ºC) en el Día -2, Día -1 y/o antes del desafío en el Día 0.

   18. Evidencia de cualquier virus respiratorio (en un análisis de hisopado nasofaríngeo) antes de la inoculación del virus de desafío al ingreso a la unidad de cuarentena. Éstas incluyen:

       VIRUS:

       • adenovirus
       • coronavirus HKU1
       • Coronavirus NL63
       • coronavirus 229e
       • Coronavirus OC43
       • Metapneumovirus humano
       • Rinovirus humano/Enterovirus
       • gripe A
       • Gripe A/H1
       • Gripe A/H3
       • Gripe A/H1-2009
       • gripe B
       • Virus de la parainfluenza 1
       • Virus de la parainfluenza 2
       • Virus de la parainfluenza 3
       • Virus de la parainfluenza 4
       • Virus sincitial respiratorio

       BACTERIAS:

       • Bordetella parapertussis
       • Bordetella pertussis
       • clamidia neumonía
       • Mycoplasma pneumoniae Recepción de medicamentos e intervenciones
   19. Evidencia de una vacuna viva dentro de los 60 días anteriores a la fecha planificada de desafío viral, una vacuna no viva dentro de los 30 días anteriores a la fecha planificada de desafío viral, o intención de recibir cualquier vacunación antes del día 28 de seguimiento visita. (NÓTESE BIEN. No se aplican restricciones de viaje después de la visita de seguimiento del día 28).
   20. Recepción de sangre o hemoderivados, o pérdida (incluidas las donaciones de sangre) de 550 ml o más de sangre durante los 3 meses anteriores a la fecha planificada de desafío viral o planificada durante los 3 meses posteriores a la última visita.

   21. medicamentos

       1. Uso de cualquier medicamento o producto (recetado o de venta libre), para los síntomas de fiebre del heno, congestión nasal o infecciones del tracto respiratorio o dermatitis/eccema, incluido el uso de corticosteroides, antibióticos y First Defense™ nasales o dérmicos de potencia media-alta. (o equivalentes genéricos) dentro de los 7 días previos a la fecha planificada de desafío viral aparte de los descritos y permitidos en Medicamentos Permitidos o acordados por el Investigador Principal
       2. Recepción de cualquier fármaco en investigación dentro de los 3 meses anteriores a la fecha prevista de desafío viral.
       3. Recepción de tres o más medicamentos en investigación dentro de los 12 meses anteriores a la fecha planificada de desafío viral.
       4. Inoculación previa con un virus de la misma familia de virus que el virus de desafío.
       5. Recepción de glucocorticoides sistémicos (intravenosos y/u orales) o medicamentos antivirales sistémicos dentro de los 6 meses anteriores a la fecha planificada del desafío viral.
       6. Medicamentos de venta libre (p. ej., paracetamol o ibuprofeno) en los que la dosis tomada durante los 7 días anteriores a la fecha planificada de desafío viral superó la dosis máxima permitida en 24 horas (p. ej., >4 g por día de paracetamol durante la semana anterior) ).
       7. Uso o uso anticipado dentro de los 7 días previos a la fecha planificada del desafío viral y durante la realización del estudio de medicamentos concomitantes (recetados y/o sin receta), incluidas vitaminas o suplementos herbales y dietéticos dentro de los intervalos especificados.
       8. Medicamentos, vitaminas o suplementos dietéticos de uso crónico, incluido cualquier medicamento que se sepa que es un inductor o inhibidor moderado/potente de las enzimas del citocromo P450, dentro de los 21 días anteriores a la fecha planificada del desafío viral.
       9. Sujetos que hayan recibido cualquier agente quimioterapéutico sistémico, inmunoglobulinas u otros fármacos citotóxicos o inmunosupresores en cualquier momento.
   22. Participación previa en otro estudio de desafío viral en humanos en los 12 meses anteriores desde la fecha del desafío viral en el estudio anterior hasta la fecha del desafío viral esperado en este estudio.
   23. Cualquier procedimiento de muestreo nasal en los 6 meses anteriores a la fecha del desafío viral esperado en este estudio (excluyendo la prueba de tolerancia del estudio o las pruebas de rutina para COVID-19) General
   24. El sujeto estaba mental o legalmente incapacitado en opinión del investigador.

   25. Mujeres que:

       1. Están amamantando dentro de los 6 meses posteriores al comienzo del estudio, o
       2. Había estado embarazada dentro de los 6 meses anteriores al estudio, o
       3. Tuvo una prueba de embarazo positiva en cualquier momento durante la selección o antes de la inoculación con el virus de desafío
   26. Aquellos en estrecho contacto doméstico (es decir, compartir hogar, cuidado o contacto cara a cara diario) con niños menores de 2 años, ancianos (>65 años), personas inmunodeprimidas o con enfermedades respiratorias crónicas Otros
   27. Estaba empleado o era pariente de primer grado de cualquier empleado del Patrocinador, un sitio de ensayo clínico participante o cualquier Organización de investigación por contrato involucrada en el estudio.
   28. Cualquier otra razón que el Investigador considere que hace que el sujeto no sea apto para participar.
   29. Participantes sin conocimiento de su historia familiar.