Studie zur Charakterisierung menschlicher SARS-CoV-2-Herausforderungen

Einschlusskriterien:

1. Eine vom Teilnehmer und vom Prüfarzt unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung.
2. Männlich oder weiblich, Alter zwischen 18 und 30 Jahren (zum Zeitpunkt der Einwilligung)
3. Seronegativ gegenüber dem Challenge-Virus SARS-CoV-2, keine Vorgeschichte einer SARS-CoV-2-Infektion und keine vorherige Teilnahme an einer SARS-CoV-2-Impfstoffstudie.
4. Weibliche Teilnehmer mit einer dokumentierten Menstruationsperiode innerhalb von 28 Tagen vor der Impfung (es sei denn, sie verwenden eine Verhütungsmethode, die die Menstruation unterdrückt, wie im Studienprotokoll angegeben) und bereit und in der Lage, ab 2 Wochen vor dem geplanten Datum Verhütungsmittel wie im Studienprotokoll beschrieben anzuwenden Virusprovokation bis 90 Tage nach Erhalt der letzten Dosis der Notfallmedikation. Beim Screening und am Tag 0 vor der Impfung sind negative Urin-Schwangerschaftstests erforderlich. Bei der Aufnahme in die Quarantänestation ist ein negativer Serum-Beta-Human-Choriongonadotropin (β-hCG) erforderlich.

Anforderungen an die Empfängnisverhütung:

Etablierte Anwendung der unten beschriebenen hormonellen Verhütungsmethoden (für 2 Wochen vor dem ersten Studienbesuch). Bei der Anwendung hormoneller Verhütungsmethoden müssen männliche Partner ein Kondom mit einem Spermizid verwenden:

1. kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Empfängnisverhütung mit Hemmung des Eisprungs: i. mündlich ii. intravaginal iii. transdermal
2. . Hormonelle Empfängnisverhütung nur mit Gestagen und Hemmung des Eisprungs: i. mündlich ii. injizierbar iii. implantierbar
3. Intrauterinpessar (IUP)
4. . Intrauterines Hormon-Releasing-System (IUS)
5. . Bilaterale Tubenligatur
6. . Sterilisation des Mannes (mit entsprechender Dokumentation nach der Vasektomie über das Fehlen von Spermien im Ejakulat), wobei der vasektomierte Mann der alleinige Partner dieser Frau ist.
7. . Echte Abstinenz – sexuelle Abstinenz wird nur dann als hochwirksame Methode angesehen, wenn sie als Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr während des gesamten mit den Studienbehandlungen verbundenen Risikozeitraums definiert ist. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz muss in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden bewertet werden.

5 Männer, die bereit sind, eine der im Studienprotokoll beschriebenen Verhütungsmethoden anzuwenden, ab dem Zeitpunkt der Virusbelastung bis 90 Tage nach Erhalt der letzten Dosis der Studienmedikation.

Anforderungen an die Empfängnisverhütung:

1. Verwenden Sie ein Kondom mit einem Spermizid, um eine Schwangerschaft einer Partnerin zu verhindern oder um zu verhindern, dass Partner (Männer und Frauen) dem Studienvirus oder Remdesivir ausgesetzt werden.
2. Sterilisation des Mannes mit entsprechender Dokumentation nach der Vasektomie über das Fehlen von Spermien im Ejakulat (bitte beachten Sie, dass die Verwendung eines Kondoms mit Spermizid weiterhin erforderlich ist, um eine Exposition des Partners zu verhindern). Dies gilt nur für männliche Personen, die an der Studie teilnehmen.
3. Darüber hinaus müssen Partnerinnen im gebärfähigen Alter eine andere Form der Empfängnisverhütung anwenden, beispielsweise eine der oben für Frauen genannten hochwirksamen Methoden.

4. Echte Abstinenz – sexuelle Abstinenz wird nur dann als hochwirksame Methode angesehen, wenn sie als Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr während des gesamten mit den Studienbehandlungen verbundenen Risikozeitraums definiert ist. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz muss in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden bewertet werden.

   Zusätzlich zu den oben genannten Anforderungen an die Empfängnisverhütung müssen männliche Probanden zustimmen, nach der Entlassung aus der Quarantäne bis 90 Tage nach dem Datum des Studienvirus oder Remdesivir kein Sperma zu spenden. (je nachdem, was zuletzt eintritt).

   6 Bei gutem Gesundheitszustand ohne Vorgeschichte klinisch bedeutsamer Erkrankungen (wie in den Ausschlusskriterien beschrieben), die die Sicherheit des Probanden beeinträchtigen würden, wie durch die Krankengeschichte, die körperliche Untersuchung und routinemäßige Labortests, das EKG und die Röntgenaufnahme des Brustkorbs definiert und durch die festgelegt Ermittler bei einer Aufnahmebewertung.

   7 Die Probanden verfügen über eine dokumentierte Krankengeschichte, entweder vor Beginn der Studie und/oder nach der Überprüfung der Krankengeschichte mit dem Studienarzt beim Screening. 8 Unter Verwendung des QCOVID-Tools beträgt das absolute Risiko eines COVID-assoziierten Todes 1 zu 250.000 (0,0004 %). weniger und COVID-bedingte Krankenhauseinweisungen von 1 zu 5000 (0,02 %) oder weniger, es sei denn, dies wird vom CI und PI mit Rat des DSMB nach einer formellen Zwischenbewertung (siehe unten) als unnötig erachtet. 9 Bereit und in der Lage, sich zur Teilnahme an der zu verpflichten lernen

   Ausschlusskriterien:

   Jeder potenzielle Proband, der eines der folgenden Kriterien erfüllt, wird von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen.

   Krankengeschichte

   1. Anamnese oder Anzeichen einer klinisch signifikanten oder derzeit aktiven kardiovaskulären (einschließlich thromboembolischen Ereignisse), respiratorischen, dermatologischen, gastrointestinalen, endokrinen, hämatologischen, hepatischen, immunologischen, rheumatologischen, metabolischen, urologischen, renalen, neurologischen oder psychiatrischen Erkrankung. Speziell:

      1. Probanden, bei denen in der Vergangenheit ärztlich diagnostiziertes und/oder durch objektive Tests bestätigtes Asthma, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, pulmonale Hypertonie, reaktive Atemwegserkrankung oder chronische Lungenerkrankung jeglicher Genese aufgetreten sind oder bei denen Folgendes aufgetreten ist:

         • Deutliches/starkes Keuchen in der Vergangenheit
         • Atemwegsbeschwerden, einschließlich pfeifender Atemgeräusche, die jemals zu einem Krankenhausaufenthalt geführt haben
         • Bekannte bronchiale Hyperreaktivität gegenüber Viren
      2. Vorgeschichte thromboembolischer, kardiovaskulärer oder zerebrovaskulärer Erkrankungen
      3. Anamnese oder Anzeichen von Diabetes mellitus
      4. Jede gleichzeitige schwere Erkrankung, einschließlich bösartiger Erkrankungen in der Vorgeschichte, die die Ziele der Studie oder eines Probanden, der die Studie abschließt, beeinträchtigen könnte. Ein Basalzellkarzinom innerhalb von 5 Jahren nach der Behandlung oder mit Anzeichen eines Wiederauftretens ist ebenfalls ein Ausschluss
      5. Migräne mit damit verbundenen neurologischen Symptomen wie Hemiplegie oder Sehverlust. Clusterkopfschmerz/Migräne oder prophylaktische Behandlung von Migräne
      6. Vorgeschichte oder Anzeichen einer Autoimmunerkrankung oder einer bekannten Immunschwäche jeglicher Ursache.
      7. Andere schwerwiegende Krankheiten, die nach Ansicht des Prüfers den Abschluss der Studie und notwendiger Untersuchungen durch den Probanden beeinträchtigen könnten.
      8. Immunsuppression jeglicher Art
   2. Jede signifikante Anomalie, die die Anatomie oder Funktion der Nase oder des Nasopharynx erheblich verändert (einschließlich Verlust oder Veränderung des Geruchs- oder Geschmackssinns), eine klinisch signifikante Vorgeschichte von Epistaxis (starkem Nasenbluten) innerhalb der letzten 3 Monate, eine Nasen- oder Nebenhöhlenoperation innerhalb der letzten 3 Monate 6 Monate Impfung.
   3. Klinisch aktive Rhinitis (einschließlich Heuschnupfen) oder mittelschwere bis schwere Rhinitis in der Vorgeschichte oder saisonale allergische Rhinitis in der Vorgeschichte, die zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie wahrscheinlich aktiv war und/oder mindestens wöchentlich innerhalb von 30 Jahren regelmäßige nasale Kortikosteroide erfordert Tage der Einweisung in die Quarantäne.
   4. Vorgeschichte einer Anaphylaxie und/oder einer Vorgeschichte schwerer allergischer Reaktionen oder einer erheblichen Unverträglichkeit gegenüber Nahrungsmitteln oder Arzneimitteln, wie vom PI beurteilt.
   5. Anamnese oder Vorliegen einer Alkoholabhängigkeit oder eines übermäßigen Alkoholkonsums (durchschnittlicher wöchentlicher Konsum von mehr als 28 Einheiten Alkohol; eine Einheit entspricht einem halben Glas Bier, einem kleinen Glas Wein oder einer Portion Spirituosen) oder der Verwendung von Drogen

   6. Psychiatrische Erkrankungen, einschließlich Personen mit Depressionen und/oder Angstzuständen in der Vorgeschichte und damit verbundenen schweren psychiatrischen Komorbiditäten, zum Beispiel Psychosen. Speziell,

      1. Probanden mit angstbedingten Symptomen jeglicher Schwere in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 2 Jahre, wenn der Score für die generalisierte Angststörung-7 ≥4 ist
      2. Probanden mit einer Depression jeglichen Schweregrades in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 2 Jahre, wenn der Wert des Patientengesundheitsfragebogens 9 ≥4 ist

   7. Probanden, die zu irgendeinem Zeitpunkt ≥ 5 Packungsjahre geraucht haben [5 Packungsjahre entsprechen einer Packung mit 20 Zigaretten pro Tag über 5 Jahre]).

      • Probanden, die <5 Packungsjahre lang geraucht haben – haben zu irgendeinem Zeitpunkt in den 3 Monaten vor der Aufnahme in die Quarantäneeinheit Tabak in irgendeiner Form (z. B. Rauchen oder Kauen) oder andere nikotinhaltige Produkte in irgendeiner Form (z. B. Kaugummi, Pflaster) oder elektronische Zigaretten.

   8. Familienanamnese eines Verwandten ersten Grades im Alter von 50 Jahren oder jünger mit plötzlichem Herztod oder ungeklärtem Tod
   9. Familienanamnese mit schwerem COVID oder Reaktion auf eine andere Viruserkrankung, z. B. Guillain-Barré Messungen und Untersuchungen
   10. Ein Gesamtkörpergewicht von ≤ 50 kg und ein Body-Mass-Index (BMI) ≤18 kg/m2 und ≥28 kg/m2. Die Obergrenze des BMI kann nach Ermessen des PI bei körperlich gesunden und muskulösen Personen auf ≤ 30 kg/m2 erhöht werden
   11. Der venöse Zugang wurde für die Anforderungen der Studie an Blutabnahme und Kanülierung als unzureichend erachtet.

   12. Alle klinisch signifikanten abnormalen Befunde bei biochemischen, hämatologischen und mikrobiologischen Blutuntersuchungen oder Urinanalysen, d. h. Laboranomalien Grad 1 (oder höher, siehe Anhang 3 Toxizitätsbewertungsskala für Labor-UE), mit Ausnahme geringfügiger Abweichungen, die klinisch akzeptabel und vom Hauptprüfer genehmigt sind

       1. Erhöhte Zufallsglukose und HbA1C
       2. Positiver HIV-, aktiver/chronischer Hepatitis-A-, B- oder C-Test.
       3. Bestätigter positiver Test auf Drogenmissbrauch bei Aufnahme und Cotinin im Urin bei Quarantäne.
   13. Ein forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) und eine forcierte Vitalkapazität (FVC) < 80 % des vorhergesagten Werts, berechnet unter Verwendung der ATS/ERS-Anleitung (siehe Abschnitt 5, Atemproben).
   14. Zwölf-Kanal-EKG-Aufzeichnung mit klinisch relevanten Anomalien nach Beurteilung durch den Studienarzt/PI.
   15. Echokardiogramm außerhalb der normalen Parameter bei Studienbeginn. Kürzliche Atemwegsinfektion
   16. Vorgeschichte oder derzeit aktive Symptome, die auf eine Infektion der oberen oder unteren Atemwege hinweisen (einschließlich vermindertem Geschmacks- und Geruchssinn, erhöhter Körpertemperatur und/oder anhaltendem Husten) innerhalb von 6 Wochen vor der Virusinfektion.
   17. Vorliegen erkältungsähnlicher Symptome und/oder Fieber (definiert als Proband mit einem Temperaturwert von >37,9 °C) am Tag -2, Tag -1 und/oder vor der Belastung am Tag 0.

   18. Nachweis von Atemwegsviren (durch Analyse des Nasopharyngealabstrichs) vor der Provokationsvirusimpfung bei der Aufnahme in die Quarantäneeinheit. Diese beinhalten:

       VIREN:

       • Adenovirus
       • Coronavirus HKU1
       • Coronavirus NL63
       • Coronavirus 229E
       • Coronavirus OC43
       • Humanes Metapneumovirus
       • Humanes Rhinovirus/Enterovirus
       • Influenza A
       • Influenza A/H1
       • Influenza A/H3
       • Influenza A/H1-2009
       • Influenza B
       • Parainfluenzavirus 1
       • Parainfluenzavirus 2
       • Parainfluenzavirus 3
       • Parainfluenzavirus 4
       • Respiratorisches Synzytial-Virus

       BAKTERIEN:

       • Bordetella parapertussis
       • Bordetella pertussis
       • Chlamydia pneumoniae
       • Mycoplasma pneumoniae Erhalt von Medikamenten und Eingriffen
   19. Nachweis eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 60 Tagen vor dem geplanten Datum der Virusprovokation, eines Nichtlebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Datum der Virusprovokation oder der Absicht, vor der Nachuntersuchung am 28. Tag Impfungen zu erhalten besuchen. (Hinweis: Nach dem Folgebesuch am 28. Tag gelten keine Reisebeschränkungen.
   20. Erhalt von Blut oder Blutprodukten oder Verlust (einschließlich Blutspenden) von 550 ml oder mehr Blut in den 3 Monaten vor dem geplanten Datum der Virusinfektion oder geplant in den 3 Monaten nach dem letzten Besuch.

   21. Medikamente

       1. Verwendung von Medikamenten oder Produkten (verschreibungspflichtig oder rezeptfrei) gegen Symptome von Heuschnupfen, verstopfter Nase oder Atemwegsinfektionen oder Dermatitis/Ekzemen, einschließlich der Verwendung regelmäßiger nasaler oder mittelstark wirksamer dermaler Kortikosteroide, Antibiotika und First Defence™ (oder generische Äquivalente) innerhalb von 7 Tagen vor dem geplanten Datum der Virusprovokation, mit Ausnahme derjenigen, die in „Zulässige Medikamente“ beschrieben und erlaubt sind oder vom leitenden Prüfer genehmigt wurden
       2. Erhalt eines Prüfpräparats innerhalb von 3 Monaten vor dem geplanten Datum der Virusinfektion.
       3. Erhalt von drei oder mehr Prüfpräparaten innerhalb der letzten 12 Monate vor dem geplanten Datum der Virusinfektion.
       4. Vorherige Impfung mit einem Virus aus derselben Virusfamilie wie das Challenge-Virus.
       5. Erhalt systemischer (intravenöser und/oder oraler) Glukokortikoide oder systemischer antiviraler Medikamente innerhalb von 6 Monaten vor dem geplanten Datum der Virusbelastung.
       6. Rezeptfreie Medikamente (z. B. Paracetamol oder Ibuprofen), bei denen die in den letzten 7 Tagen vor dem geplanten Datum der Virusinfektion eingenommene Dosis die maximal zulässige 24-Stunden-Dosis überschritten hat (z. B. > 4 g Paracetamol pro Tag in der Vorwoche). ).
       7. Verwendung oder voraussichtliche Verwendung innerhalb von 7 Tagen vor dem geplanten Datum der Virusbelastung und während der Durchführung der Studie von Begleitmedikamenten (verschreibungspflichtig und/oder nicht verschreibungspflichtig), einschließlich Vitaminen oder Kräuter- und Nahrungsergänzungsmitteln, innerhalb der angegebenen Zeitfenster.
       8. Chronisch eingenommene Medikamente, Vitamine oder Nahrungsergänzungsmittel, einschließlich aller Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie ein mäßiger/starker Induktor oder Inhibitor von Cytochrom-P450-Enzymen sind, innerhalb von 21 Tagen vor dem geplanten Datum der Virusinfektion.
       9. Probanden, die zu irgendeinem Zeitpunkt ein systemisches Chemotherapeutikum, Immunglobuline oder andere zytotoxische oder immunsuppressive Medikamente erhalten haben.
   22. Frühere Teilnahme an einer anderen humanen Virus-Challenge-Studie in den vorangegangenen 12 Monaten, gerechnet vom Datum der Virus-Challenge in der vorherigen Studie bis zum Datum der erwarteten Virus-Challenge in dieser Studie.
   23. Jegliche Nasenprobenentnahme in den 6 Monaten vor dem erwarteten Virusrisiko in dieser Studie (ausgenommen Studientoleranztests oder Routinetests für COVID-19). Allgemein
   24. Nach Ansicht des Ermittlers war die Person geistig oder rechtlich handlungsunfähig.

   25. Frauen, die:

       1. Stillen Sie innerhalb von 6 Monaten nach Studienbeginn oder
       2. War innerhalb der letzten 6 Monate vor der Studie schwanger oder
       3. Hatte zu irgendeinem Zeitpunkt während des Screenings oder vor der Impfung mit dem Challenge-Virus einen positiven Schwangerschaftstest
   26. Personen, die in engem häuslichen Kontakt stehen (d. h. Kinder unter 2 Jahren, ältere Menschen (> 65 Jahre), immunsupprimierte Personen oder Personen mit chronischen Atemwegserkrankungen, die gemeinsam mit ihnen im Haushalt leben, sich um sie kümmern oder täglicher persönlicher Kontakt sind
   27. War angestellt oder war ein Verwandter ersten Grades einer Person, die beim Sponsor, einem teilnehmenden klinischen Studienzentrum oder einer an der Studie beteiligten Vertragsforschungsorganisation beschäftigt war.
   28. Jeder andere Grund, aus dem der Prüfer denkt, dass der Proband für die Teilnahme ungeeignet ist.
   29. Teilnehmer ohne Kenntnis ihrer Familiengeschichte