Linfoma primario difuso de células B grandes (DLBCL) del sistema nervioso central (SNC) recidivante o refractario (SPECTRUM)

Criterios de inclusión:

1. Capaz de proporcionar un consentimiento informado por escrito y puede comprender y aceptar cumplir con los requisitos del estudio y el programa de evaluaciones.
2. Edad de 19 años o más el día de la firma del formulario de consentimiento informado (o la edad legal de consentimiento en la jurisdicción en la que se lleva a cabo el estudio)
3. DLBCL primario histológicamente confirmado del SNC en el laboratorio local
4. Enfermedad recidivante o refractaria con fracaso de al menos una línea de quimioterapia, incluido el régimen que contiene dosis altas de metotrexato
5. Al menos una lesión medible bidimensionalmente según los criterios de respuesta del IPCG Nota: una lesión en un área sometida a terapia locorregional previa, incluida la radioterapia previa, no se considera medible a menos que se haya demostrado una progresión después de la terapia según lo definido por los criterios de respuesta del IPCG.
6. Suministro obligatorio de datos de secuenciación de próxima generación (NGS) o tejido de archivo incluido en parafina fijado con formalina (FFPE) Nota: los pacientes deben enviar 2 portaobjetos sin teñir y al menos 5 cortes de tejido con un grosor de 10 μm. Si hay datos NGS locales, se aceptan al menos 2 portaobjetos sin teñir.
7. Estado funcional ECOG 0-2

8. Función orgánica adecuada según lo indicado por los siguientes valores de laboratorio, ≤ 28 días antes de la aleatorización o la primera dosis de los fármacos del estudio

   a. Los pacientes no deben haber requerido una transfusión de sangre o apoyo con factor de crecimiento ≤ 14 días antes de la recolección de la muestra en la selección para lo siguiente: i. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L ii. Plaquetas ≥ 75 x 109/L iii. Hemoglobina ≥ 90 g/L (9,0 g/dL)

   b. Creatinina sérica ≤ 1,5 x ULN (límite superior de la normalidad) o tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥ 45 ml/min/1,73 m2 por ecuación de la Colaboración Epidemiológica de la Enfermedad Renal Crónica

   C. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x ULN (la bilirrubina total debe ser < 3 x ULN para pacientes con síndrome de Gilbert).

   d. Aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 3 x ULN si no hay metástasis hepáticas demostrables, o ≤ 5 x ULN si la elevación de transaminasas es atribuible a metástasis hepáticas

9. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante la duración del estudio y ≥ 120 días después de la última dosis de los fármacos del estudio, y tener una prueba de embarazo en orina (o suero) negativa ≤ 7 días antes del tratamiento inicial
10. Los varones no estériles deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz y no donar o depositar esperma durante la duración del estudio y durante ≥ 120 días después de la última dosis de tislelizumab (un hombre 'estéril' se define como uno por quienes la azoospermia ha sido previamente demostrada en un examen de muestra de semen como evidencia definitiva de infertilidad)

Criterio de exclusión:

1. Linfoma secundario del SNC
2. Linfoma ocular primario
3. Antecedentes conocidos de infección por VIH.
4. Tratamiento previo con pemetrexed o inmunoterapia, incluidos, entre otros, anticuerpos anti-PD-(L)1 y anticuerpos anti-CTLA4
5. Radioterapia en lesiones del SNC en las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio
6. Autotrasplante de células madre como parte del tratamiento para DLBCL primario dentro de los 90 días anteriores al inicio del tratamiento
7. Ha recibido quimioterapia, terapia dirigida o cualquier terapia en investigación, incluida la vacuna en investigación, dentro de los 14 días o 5 semividas (lo que sea más corto) de la administración del primer fármaco del estudio.
8. Hipersensibilidad conocida o intolerancia a pemetrexed o tislelizumab (BGB-A317)

9. Enfermedades autoinmunes activas o antecedentes de enfermedades autoinmunes que pueden recaer

   Nota: Los pacientes con las siguientes enfermedades no están excluidos y pueden pasar a una evaluación adicional:

   1. Diabetes tipo I controlada
   2. Hipotiroidismo (siempre que se maneje solo con terapia de reemplazo hormonal)
   3. Enfermedad celíaca controlada
   4. Enfermedades de la piel que no requieren tratamiento sistémico (por ejemplo, vitíligo, psoriasis, alopecia)
   5. Cualquier otra enfermedad que no se espera que recurra en ausencia de factores desencadenantes externos
10. Cualquier malignidad activa ≤ 2 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio, excepto el cáncer específico bajo investigación en este estudio y cualquier cáncer localmente recurrente que haya sido tratado de forma curativa (p. ej., cáncer de piel de células basales o escamosas resecado, vejiga superficial cáncer, carcinoma in situ de cuello uterino o mama)

11. Cualquier condición que requirió tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de prednisona o equivalente) u otro medicamento inmunosupresor ≤ 14 días antes de la primera dosis de los medicamentos del estudio

    Nota: No se excluyen los pacientes que actualmente reciben o han recibido alguno de los siguientes regímenes de esteroides:

    1. Esteroide de reemplazo suprarrenal (dosis ≤ 10 mg diarios de prednisona o equivalente)
    2. Corticosteroide tópico, ocular, intraarticular, intranasal o inhalado con absorción sistémica mínima
    3. Ciclo corto (≤ 7 días) de corticosteroides prescritos de manera profiláctica (p. ej., para la alergia a los medios de contraste) o para el tratamiento de una afección no autoinmune (p. ej., reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto)
12. Con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis no infecciosa o enfermedades no controladas como fibrosis pulmonar, enfermedades pulmonares agudas, etc.

13. Con infecciones crónicas o activas graves que requieren terapia antibacteriana, antifúngica o antiviral sistémica, incluida la infección por tuberculosis, etc.

    1. Infecciones graves dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio, incluidas, entre otras, la hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
    2. Recibió antibióticos orales o intravenosos terapéuticos dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración del fármaco
14. Pacientes con hepatitis B crónica no tratada o portadores del virus de la hepatitis B crónica (VHB) cuyo ADN del VHB es > 20 UI/mL se puede inscribir. Los pacientes que toman agentes antivirales deben haberlos recibido más de 2 semanas antes del tratamiento.
15. Pacientes con el virus de la hepatitis C (VHC) activo Nota: El anticuerpo contra la hepatitis C (anti-VHC) es negativo o anti-VHC positivo con ARN del VHC indetectable (< 15 UI/mL) pueden inscribirse. Los pacientes que toman agentes antivirales deben haberlos recibido más de 2 semanas antes del tratamiento.
16. Cualquier procedimiento quirúrgico mayor que requiera anestesia general ≤ 28 días antes de la primera dosis de los fármacos del estudio

17. Cualquiera de los siguientes factores de riesgo cardiovascular:

    1. Dolor torácico cardíaco, definido como dolor moderado que limita las actividades instrumentales de la vida diaria, ≤ 28 días antes de la primera dosis de los fármacos del estudio
    2. Embolia pulmonar ≤ 28 días antes de la primera dosis de los fármacos del estudio
    3. Cualquier antecedente de infarto agudo de miocardio ≤ 6 meses antes de la primera dosis del estudio
    4. Cualquier historial de insuficiencia cardíaca que cumpla con la Clasificación III o IV de la New York Heart Association (NYHA) (Apéndice 6) ≤ 6 meses antes de la primera dosis de los medicamentos del estudio
    5. Cualquier evento de arritmia ventricular ≥ Grado 2 en gravedad ≤ 6 meses antes de la primera dosis de los fármacos del estudio
    6. Cualquier antecedente de accidente cerebrovascular ≤ 6 meses antes de la primera dosis de los fármacos del estudio
    7. Hipertensión no controlada: presión sistólica ≥ 160 mmHg o presión diastólica ≥ 100 mmHg a pesar de los medicamentos antihipertensivos ≤ 28 días antes de la primera dosis de los fármacos del estudio
    8. Cualquier episodio de síncope o convulsiones ≤ 28 días antes de la primera dosis de los fármacos del estudio
18. Ha recibido cualquier medicamento a base de hierbas utilizado para controlar el cáncer dentro de los 14 días posteriores a la administración del primer fármaco del estudio.
19. Pacientes con toxicidades (como resultado de una terapia anticancerígena previa) que no se han recuperado al valor inicial o no se han estabilizado, excepto los EA que no se consideran un riesgo de seguridad probable (p. ej., alopecia, neuropatía y anomalías de laboratorio específicas)
20. Se administró una vacuna viva ≤ 4 semanas antes de la primera dosis de los medicamentos del estudio Nota: Las vacunas estacionales contra la influenza y el SARS-CoV-2 (o COVID-19) generalmente son vacunas inactivadas y están permitidas. Las vacunas intranasales son vacunas vivas y no están permitidas.
21. Afecciones médicas subyacentes (incluidas anomalías de laboratorio) o abuso o dependencia de alcohol o drogas que serán desfavorables para la administración de los fármacos del estudio o afectarán la explicación de la toxicidad del fármaco o los AA o darán como resultado un cumplimiento insuficiente o que podría afectar la realización del estudio.
22. Participación simultánea en otro estudio clínico terapéutico.
23. Embarazada, amamantando o planeando quedar embarazada mientras está inscrita en este estudio o dentro de los 30 días posteriores a la última dosis de los medicamentos del estudio.
24. Historial o evidencia actual de cualquier condición o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar, en la opinión del investigador tratante