Nawrotowy lub oporny pierwotny chłoniak rozlany z dużych komórek B (DLBCL) ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (SPECTRUM)

Kryteria przyjęcia:

1. Zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody oraz zrozumienia i wyrażenia zgody na przestrzeganie wymagań badania i harmonogramu ocen
2. Wiek co najmniej 19 lat w dniu podpisania formularza świadomej zgody (lub pełnoletność obowiązująca w jurysdykcji, w której odbywa się badanie)
3. Potwierdzony histologicznie pierwotny DLBCL OUN w miejscowym laboratorium
4. Choroba nawrotowa lub oporna na leczenie z niepowodzeniem co najmniej jednej linii chemioterapii, w tym schematu zawierającego duże dawki metotreksatu
5. Co najmniej jedna zmiana mierzalna dwuwymiarowo zgodnie z kryteriami odpowiedzi IPCG Uwaga: Zmiana w obszarze poddanym wcześniejszej terapii lokoregionalnej, w tym wcześniejszej radioterapii, nie jest uważana za mierzalną, chyba że wykazano progresję po terapii zgodnie z kryteriami odpowiedzi IPCG.
6. Obowiązkowe dostarczenie danych z sekwencjonowania nowej generacji (NGS) lub archiwalnych tkanek utrwalonych w formalinie i zatopionych w parafinie (FFPE) Uwaga: Pacjenci powinni dostarczyć 2 niebarwione szkiełka i co najmniej 5 skrawków tkanki o grubości 10 μm. Jeśli dostępne są lokalne dane NGS, dopuszczalne są co najmniej 2 niezabarwione szkiełka.
7. Stan wydajności ECOG 0-2

8. Odpowiednia czynność narządów wskazana przez następujące wartości laboratoryjne, ≤ 28 dni przed randomizacją lub pierwszą dawką badanego leku (leków)

   A. Pacjenci nie mogą wymagać transfuzji krwi ani podawania czynnika wzrostu ≤ 14 dni przed pobraniem próbki podczas badań przesiewowych w kierunku: i. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l ii. Płytki krwi ≥ 75 x 109/l iii. Hemoglobina ≥ 90 g/l (9,0 g/dl)

   B. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN (górna granica normy) lub szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) ≥ 45 ml/min/1,73 m2 według równania Współpracy Epidemiologii Chronicznej Choroby Nerek

   C. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 x GGN (bilirubina całkowita musi wynosić < 3 x GGN u pacjentów z zespołem Gilberta).

   D. Transaminaza asparaginianowa (AST) i transaminaza alaninowa (ALT) ≤ 3 x GGN, jeśli nie ma widocznych przerzutów do wątroby, lub ≤ 5 x GGN, jeśli zwiększenie aktywności aminotransferaz można przypisać przerzutom do wątroby

9. Kobiety w wieku rozrodczym muszą być chętne do stosowania wysoce skutecznej metody antykoncepcji przez cały czas trwania badania i ≥ 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (leków) oraz mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu (lub surowicy) ≤ 7 dni przed pierwszym zabiegiem
10. Niesterylni mężczyźni muszą być chętni do stosowania wysoce skutecznej metody kontroli urodzeń i nieoddawać/bankować nasienia przez czas trwania badania i przez ≥ 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki tislelizumabu („bezpłodny” samiec jest definiowany jako u których azoospermia została wcześniej wykazana w badaniu próbki nasienia jako ostateczny dowód niepłodności)

Kryteria wyłączenia:

1. Wtórny chłoniak OUN
2. Pierwotny chłoniak oka
3. Znana historia zakażenia wirusem HIV
4. Wcześniejsze leczenie pemetreksedem lub immunoterapia, w tym między innymi przeciwciała anty-PD-(L)1 i przeciwciała anty-CTLA4
5. Radioterapia zmian w OUN w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
6. Autologiczne przeszczepienie komórek macierzystych jako element leczenia pierwotnego DLBCL w okresie do 90 dni przed rozpoczęciem leczenia
7. Otrzymał jakąkolwiek chemioterapię, terapię celowaną lub jakąkolwiek eksperymentalną terapię, w tym badaną szczepionkę, w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) od pierwszego podania badanego leku (leków)
8. Znana nadwrażliwość lub nietolerancja na pemetreksed lub tislelizumab (BGB-A317)

9. Aktywne choroby autoimmunologiczne lub historia chorób autoimmunologicznych, które mogą nawracać

   Uwaga: Pacjenci z następującymi chorobami nie są wykluczeni i mogą przejść do dalszych badań przesiewowych:

   1. Kontrolowana cukrzyca typu I
   2. Niedoczynność tarczycy (pod warunkiem, że jest leczona wyłącznie hormonalną terapią zastępczą)
   3. Kontrolowana celiakia
   4. Choroby skóry niewymagające leczenia ogólnoustrojowego (np. bielactwo, łuszczyca, łysienie)
   5. Każda inna choroba, która nie przewiduje się nawrotu przy braku zewnętrznych czynników wyzwalających
10. Każdy aktywny nowotwór złośliwy występujący ≤ 2 lata przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (leków), z wyjątkiem konkretnego nowotworu badanego w tym badaniu i każdego nowotworu miejscowo nawracającego, który został wyleczony (np. wycięty rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny pęcherz rak, rak in situ szyjki macicy lub piersi)

11. Każdy stan, który wymagał leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (> 10 mg prednizonu na dobę lub jego odpowiednikiem) lub innym lekiem immunosupresyjnym ≤ 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (leków)

    Uwaga: nie wyklucza się pacjentów, którzy obecnie lub w przeszłości stosowali którykolwiek z następujących schematów leczenia sterydami:

    1. Steroid zastępujący nadnercza (dawka prednizonu ≤ 10 mg na dobę lub odpowiednik)
    2. Miejscowe, do oczu, dostawowe, donosowe lub wziewne kortykosteroidy o minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym
    3. Krótki cykl (≤ 7 dni) kortykosteroidów przepisywanych profilaktycznie (np. w przypadku alergii na barwnik kontrastowy) lub w leczeniu stanu nieautoimmunologicznego (np. reakcja nadwrażliwości typu późnego wywołana przez alergen kontaktowy)
12. Z historią śródmiąższowej choroby płuc, niezakaźnego zapalenia płuc lub niekontrolowanych chorób, w tym zwłóknienia płuc, ostrych chorób płuc itp.

13. Z ciężkimi przewlekłymi lub aktywnymi infekcjami wymagającymi ogólnoustrojowej terapii przeciwbakteryjnej, przeciwgrzybiczej lub przeciwwirusowej, w tym zakażeniem gruźlicą itp.

    1. Ciężkie infekcje w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc
    2. Otrzymał terapeutyczne antybiotyki doustne lub dożylne w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem leku
14. Pacjenci z nieleczonym przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub nosicielami przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV), u których DNA HBV wynosi > 20 j.m./ml Uwaga: Nosiciele nieaktywnego antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), leczeni i stabilni wirusowi zapalenia wątroby typu B (DNA HBV < 20 j.m./ml) można się zapisać. Pacjenci przyjmujący leki przeciwwirusowe powinni otrzymać je ponad 2 tygodnie przed zabiegiem.
15. Pacjenci z aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) Uwaga: przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (anty-HCV) są ujemne lub anty-HCV dodatnie z niewykrywalnym RNA HCV (< 15 IU/ml). Pacjenci przyjmujący leki przeciwwirusowe powinni otrzymać je ponad 2 tygodnie przed zabiegiem.
16. Każdy poważny zabieg chirurgiczny wymagający znieczulenia ogólnego ≤ 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (leków)

17. Którykolwiek z następujących czynników ryzyka sercowo-naczyniowego:

    1. Ból serca w klatce piersiowej, definiowany jako ból o umiarkowanym nasileniu, który ogranicza codzienne czynności instrumentalne, ≤ 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (leków)
    2. Zatorowość płucna ≤ 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (leków)
    3. Jakikolwiek ostry zawał mięśnia sercowego w wywiadzie ≤ 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki w badaniu
    4. Każda niewydolność serca w wywiadzie spełniająca kryteria III lub IV klasyfikacji New York Heart Association (NYHA) (Załącznik 6) ≤ 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (leków)
    5. Jakiekolwiek zdarzenie arytmii komorowej o nasileniu ≥ 2. stopnia ≤ 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (leków)
    6. Jakikolwiek incydent naczyniowo-mózgowy w wywiadzie ≤ 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (leków)
    7. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze: ciśnienie skurczowe ≥ 160 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe ≥ 100 mmHg pomimo leków przeciwnadciśnieniowych ≤ 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (leków)
    8. Każdy epizod omdlenia lub napadu ≤ 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (leków)
18. Otrzymał jakikolwiek lek ziołowy stosowany do zwalczania raka w ciągu 14 dni od pierwszego podania leku badanego.
19. Pacjenci z toksycznością (w wyniku wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej), która nie powróciła do stanu początkowego lub nie ustabilizowała się, z wyjątkiem zdarzeń niepożądanych, których nie uważa się za prawdopodobne zagrożenie dla bezpieczeństwa (np. łysienie, neuropatia i specyficzne nieprawidłowości laboratoryjne)
20. Została podana żywa szczepionka ≤ 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku (leków). Uwaga: Szczepionki sezonowe przeciwko grypie i SARS-CoV-2 (lub COVID-19) są na ogół szczepionkami inaktywowanymi i są dozwolone. Szczepionki donosowe są żywymi szczepionkami i nie są dozwolone.
21. Podstawowe warunki medyczne (w tym nieprawidłowości laboratoryjne) lub nadużywanie lub uzależnienie od alkoholu lub narkotyków, które będą niekorzystne dla podawania badanego leku (leków) lub wpłyną na wyjaśnienie toksyczności leku lub działań niepożądanych lub spowodują niewystarczające lub mogą osłabić zgodność z przebiegiem badania.
22. Jednoczesny udział w innym terapeutycznym badaniu klinicznym.
23. Ciąża, karmienie piersią lub planowanie ciąży w czasie włączenia do tego badania lub w ciągu 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (leków)
24. Historia lub aktualne dowody na jakikolwiek stan lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogłyby zafałszować wyniki badania, zakłócić udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii badający leczenie