Linfoma diffuso a grandi cellule B primario recidivato o refrattario (DLBCL) del sistema nervoso centrale (SNC) (SPECTRUM)

Criterio di inclusione:

1. In grado di fornire il consenso informato scritto e in grado di comprendere e accettare di rispettare i requisiti dello studio e il programma delle valutazioni
2. Età pari o superiore a 19 anni il giorno della firma del modulo di consenso informato (o l'età legale del consenso nella giurisdizione in cui si svolge lo studio)
3. DLBCL primario istologicamente confermato del sistema nervoso centrale nel laboratorio locale
4. Malattia recidivante o refrattaria con fallimento di almeno una linea di chemioterapia incluso un regime contenente metotrexato ad alte dosi
5. Almeno una lesione misurabile bidimensionalmente per i criteri di risposta dell'IPCG Nota: una lesione in un'area sottoposta a precedente terapia locoregionale, inclusa la precedente radioterapia, non è considerata misurabile a meno che non sia stata dimostrata la progressione dopo la terapia come definito dai criteri di risposta dell'IPCG.
6. Fornitura obbligatoria di dati di sequenziamento di nuova generazione (NGS) o di tessuto d'archivio fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) Nota: i pazienti devono presentare 2 vetrini non colorati e almeno 5 tagli di tessuto con uno spessore di 10 μm. Se sono disponibili dati NGS locali, sono accettabili almeno 2 vetrini non colorati.
7. Performance status ECOG 0-2

8. Adeguata funzionalità d'organo come indicato dai seguenti valori di laboratorio, ≤ 28 giorni prima della randomizzazione o della prima dose del/i farmaco/i in studio

   UN. I pazienti non devono aver richiesto una trasfusione di sangue o il supporto del fattore di crescita ≤ 14 giorni prima della raccolta del campione allo screening per quanto segue: i. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L ii. Piastrine ≥ 75 x 109/L iii. Emoglobina ≥ 90 g/L (9,0 g/dL)

   B. Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN (limite superiore della norma) o velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥ 45 mL/min/1,73 m2 dall'equazione di collaborazione di epidemiologia di malattia renale cronica

   C. Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 x ULN (la bilirubina totale deve essere < 3 x ULN per i pazienti con sindrome di Gilbert).

   D. Aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤ 3 x ULN se non sono dimostrabili metastasi epatiche o ≤ 5 x ULN se l'aumento delle transaminasi è attribuibile a metastasi epatiche

9. Le donne in età fertile devono essere disposte a utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace per la durata dello studio e ≥ 120 giorni dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio e avere un test di gravidanza su urina (o siero) negativo ≤ 7 giorni prima del trattamento iniziale
10. I maschi non sterili devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace e non donare/conservare lo sperma per la durata dello studio e per ≥ 120 giorni dopo l'ultima dose di tislelizumab (un maschio "sterile" è definito come uno per cui l'azoospermia è stata precedentemente dimostrata in un esame del campione di sperma come prova definitiva di infertilità)

Criteri di esclusione:

1. Linfoma secondario del SNC
2. Linfoma oculare primitivo
3. Una storia nota di infezione da HIV
4. Precedente trattamento con pemetrexed o immunoterapia inclusi, ma non limitati a, anticorpi anti-PD-(L)1 e anticorpo anti-CTLA4
5. Radioterapia alle lesioni del sistema nervoso centrale entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
6. Trapianto di cellule staminali autologhe come parte del trattamento per DLBCL primario entro 90 giorni prima dell'inizio del trattamento
7. Ha ricevuto qualsiasi chemioterapia, terapia mirata o qualsiasi terapia sperimentale incluso il vaccino sperimentale entro 14 giorni o 5 emivite (qualunque sia più breve) dalla somministrazione del primo farmaco in studio
8. Ipersensibilità o intolleranza nota al pemetrexed o al tislelizumab (BGB-A317)

9. Malattie autoimmuni attive o storia di malattie autoimmuni che possono ricadere

   Nota: i pazienti con le seguenti malattie non sono esclusi e possono procedere a ulteriori screening:

   1. Diabete di tipo I controllato
   2. Ipotiroidismo (a condizione che sia gestito solo con terapia ormonale sostitutiva)
   3. Celiachia controllata
   4. Malattie della pelle che non richiedono un trattamento sistemico (ad es. vitiligine, psoriasi, alopecia)
   5. Qualsiasi altra malattia che non dovrebbe ripresentarsi in assenza di fattori scatenanti esterni
10. Qualsiasi tumore maligno attivo ≤ 2 anni prima della prima dose del/i farmaco/i in studio, ad eccezione del tumore specifico oggetto di indagine in questo studio e di qualsiasi tumore ricorrente localmente che sia stato trattato in modo curativo (ad es. carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose resecato, cancro, carcinoma in situ della cervice o della mammella)

11. Qualsiasi condizione che ha richiesto un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone o equivalente) o altri farmaci immunosoppressori ≤ 14 giorni prima della prima dose del/i farmaco/i in studio

    Nota: non sono esclusi i pazienti che sono attualmente o sono stati precedentemente in uno dei seguenti regimi di steroidi:

    1. Steroide sostitutivo surrenale (dose ≤ 10 mg al giorno di prednisone o equivalente)
    2. Corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali o inalatori con assorbimento sistemico minimo
    3. Breve ciclo (≤ 7 giorni) di corticosteroidi prescritti come profilassi (ad es., per allergia al mezzo di contrasto) o per il trattamento di una condizione non autoimmune (ad es., reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da allergene da contatto)
12. Con storia di malattia polmonare interstiziale, polmonite non infettiva o malattie incontrollate tra cui fibrosi polmonare, malattie polmonari acute, ecc.

13. Con gravi infezioni croniche o attive che richiedono una terapia sistemica antibatterica, antimicotica o antivirale, inclusa l'infezione da tubercolosi, ecc.

    1. Infezioni gravi nelle 4 settimane precedenti la prima dose del/i farmaco/i in studio, incluso ma non limitato al ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave
    2. Ricevuto antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco
14. Pazienti con epatite cronica B non trattata o portatori del virus dell'epatite B cronica (HBV) il cui DNA dell'HBV è > 20 UI/mL possono essere iscritti. Il paziente che assume agenti antivirali dovrebbe averlo ricevuto più di 2 settimane prima del trattamento.
15. Pazienti con virus dell'epatite C attivo (HCV) Nota: è possibile arruolare l'anticorpo dell'epatite C (anti-HCV) negativo o anti-HCV positivo con HCV RNA non rilevabile (<15 IU/mL). Il paziente che assume agenti antivirali dovrebbe averlo ricevuto più di 2 settimane prima del trattamento.
16. Qualsiasi procedura chirurgica maggiore che richieda anestesia generale ≤ 28 giorni prima della prima dose del/i farmaco/i in studio

17. Uno qualsiasi dei seguenti fattori di rischio cardiovascolare:

    1. Dolore toracico cardiaco, definito come dolore moderato che limita le attività strumentali della vita quotidiana, ≤ 28 giorni prima della prima dose del/i farmaco/i in studio
    2. Embolia polmonare ≤ 28 giorni prima della prima dose del/i farmaco/i in studio
    3. Qualsiasi storia di infarto miocardico acuto ≤ 6 mesi prima della prima dose dello studio
    4. Qualsiasi storia di insufficienza cardiaca conforme alla classificazione III o IV della New York Heart Association (NYHA) (Appendice 6) ≤ 6 mesi prima della prima dose del/i farmaco/i in studio
    5. Qualsiasi evento di aritmia ventricolare di gravità ≥ Grado 2 ≤ 6 mesi prima della prima dose del/i farmaco/i in studio
    6. Qualsiasi storia di accidente cerebrovascolare ≤ 6 mesi prima della prima dose del/i farmaco/i in studio
    7. Ipertensione non controllata: pressione sistolica ≥ 160 mmHg o pressione diastolica ≥ 100 mmHg nonostante i farmaci antipertensivi ≤ 28 giorni prima della prima dose del/i farmaco/i in studio
    8. Qualsiasi episodio di sincope o convulsioni ≤ 28 giorni prima della prima dose del/i farmaco/i in studio
18. - Ha ricevuto qualsiasi medicinale a base di erbe usato per controllare il cancro entro 14 giorni dalla prima somministrazione del farmaco in studio.
19. Pazienti con tossicità (a seguito di una precedente terapia antitumorale) che non si sono ripresi al basale o si sono stabilizzati, ad eccezione degli eventi avversi non considerati un probabile rischio per la sicurezza (ad esempio, alopecia, neuropatia e anomalie di laboratorio specifiche)
20. È stato somministrato un vaccino vivo ≤ 4 settimane prima della prima dose del/i farmaco/i in studio Nota: i vaccini stagionali per l'influenza e SARS-CoV-2 (o COVID-19) sono generalmente vaccini inattivati ​​e sono consentiti. I vaccini intranasali sono vaccini vivi e non sono consentiti.
21. Condizioni mediche sottostanti (incluse anomalie di laboratorio) o abuso o dipendenza da alcol o droghe che saranno sfavorevoli per la somministrazione del/i farmaco/i in studio o influenzeranno la spiegazione della tossicità del farmaco o degli eventi avversi o si tradurranno in una compliance insufficiente o potrebbero compromettere la condotta dello studio.
22. Partecipazione concomitante ad un altro studio clinico terapeutico.
23. Gravidanza, allattamento o pianificazione di una gravidanza durante l'arruolamento in questo studio o entro 30 giorni dall'ultima dose del/i farmaco/i in studio
24. Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo l'opinione del investigatore curante