oHSV2-PD-L1/CD3-BsAb administrado mediante inyección intramural

Criterios de inclusión:

1. Sujetos masculinos o femeninos de ≥ 18 años.

2. El sujeto debe tener un diagnóstico solo histológico o confirmado histológica y citológicamente de tumores sólidos con lesiones palpables, visibles o detectables por ultrasonido (p. ej., melanoma maligno, carcinoma cutáneo de células escamosas y carcinoma de mama).

   Los sujetos con tumores que solo se confirman mediante citología no son elegibles para este ensayo. La Parte 2 solo inscribirá sujetos con melanoma avanzado o CSCC.

3. El sujeto debe haber recibido y fallado todas las terapias estándar de atención (SOC) disponibles.

   Los sujetos que sean intolerantes al tratamiento con las terapias disponibles que se sabe que brindan beneficios clínicos, o que sean intolerantes al tratamiento, o que rechacen el tratamiento estándar, también serán elegibles para este estudio.

4. El sujeto tiene una enfermedad medible según lo determinado por RECIST versión 1.1. Al menos 1 lesión debe ser apta para inyección intratumoral. Las lesiones para inyección deben tener ≥ 10 mm y ≤ 60 mm de diámetro más largo.
5. Los pacientes con melanoma que fueron tratados previamente con IMLYGIC (Talimogene laherparepvec, T-Vec) son elegibles después de suspender la última dosis del tratamiento anterior con T-Vec durante ≥ 12 semanas antes de la primera dosis de IP.
6. Los sujetos que han progresado o no son elegibles para la terapia estándar disponible son elegibles para este ensayo después de la última dosis del tratamiento anterior que es ≥ 4 semanas o 5 vidas medias (si es necesario), lo que sea más largo antes de la primera dosis del tratamiento del estudio .
7. El sujeto tiene una esperanza de vida prevista de ≥ 12 semanas.
8. El sujeto tiene un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.
9. Los hombres y las mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados desde el momento del consentimiento hasta 30 días después del tratamiento final del estudio. Las mujeres deben aceptar no amamantar durante la selección, durante el período del estudio y 180 días después de la administración final del fármaco del estudio.
10. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero o orina negativa dentro de la semana anterior al inicio del tratamiento.
11. El sujeto debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con los requisitos del estudio, incluidas las restricciones de medicamentos concomitantes prohibidos.
12. El sujeto acepta no participar en otro estudio de intervención mientras recibe el fármaco del estudio.
13. El sujeto tiene la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

1. El sujeto tiene toxicidad en curso ≥ Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) grado 2 atribuible a terapias antineoplásicas previas consideradas clínicamente significativas.
2. El sujeto ha tenido una cirugía mayor ≤ 4 semanas de selección.
3. El sujeto participa simultáneamente en otro estudio de intervención o ha recibido un producto en investigación ≤ 30 días o 5 semividas antes de la primera administración del fármaco del estudio.
4. Sujetos con metástasis sintomáticas del sistema nervioso central (SNC), excepto pacientes con lesiones del SNC que han sido tratados y no tienen evidencia de progresión en el cerebro en CT/MRI durante ≥ 3 meses y han estado sin esteroides durante al menos 4 semanas antes de la primera administración de PI.

5. Sujeto con enfermedad autoinmune activa que requiere terapia sistémica en los últimos 2 años (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Wegener (granulomatosis con poliangitis),

   enfermedad de Graves, hipofisitis, etc,). Son excepciones a este criterio las siguientes:

   • Sujeto con vitíligo o alopecia
   • Sujeto con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estable con reemplazo hormonal
   • Asma infantil que se ha resuelto
   • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
   • Diabetes mellitus tipo 1 ※Nota: la terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
6. Sujeto con otra neoplasia maligna que actualmente requiere tratamiento.
7. Sujetos con tumores que recubren estructuras vasculares importantes, como la arteria carótida, tumores adyacentes a estructuras neurovasculares vitales o tumores en ubicaciones que tienen un alto riesgo de AA o que no se consideran apropiados para inyección IT.

8. Sujeto con funciones inadecuadas de órganos y médula que cumplan cualquiera de los siguientes criterios:

   • Leucocitos < 3000/μL
   • Recuento absoluto de neutrófilos < 1500/μl (no se inscribirán los sujetos tratados con G-CSF o GM-CSF en los 14 días anteriores a la selección).
   • Plaquetas < 100 000/μL (no se inscribirán los sujetos con una transfusión de plaquetas o tratados con TPO, agonista del receptor de TPO o IL11 en los 14 días anteriores a la selección).
   • Hemoglobina (Hgb) < 9 g/dl (no se inscribirán los sujetos con una transfusión de sangre o tratados con EPO dentro de los 14 días anteriores a la selección).
   • Razón internacional normalizada (INR) > 1,5 × ULN y/o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) > 1,5 × límites institucionales normales
   • Bilirrubina total (TBL) > 1,5 × límites institucionales normales (sujetos con síndrome de Gilbert conocido que se excluyen si TBL > 3,0 × límites institucionales normales o bilirrubina directa > 1,5 × límites institucionales normales)
   • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) > 3,0 × límites normales institucionales. Sujetos con tumores en el hígado AST y ALT > 5 × límites institucionales normales.
   • Albúmina <3,0 g/dL
   • Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) < 60 ml/min/1,73 m2 (Se calcula según fórmula CKD-EPI)
9. Sujeto con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes diarios de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la primera administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
10. El sujeto tiene una enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa (p. ej., sujetos con lesiones cutáneas herpéticas activas o complicaciones previas de infección herpética (p. ej., queratitis o encefalitis herpética), o sujetos que requieren tratamiento sistémico (intravenoso) intermitente o crónico u oral) tratamiento con un fármaco antiherpético (p. ej., aciclovir), que no sea el uso tópico intermitente), insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, cualquier forma de abuso de sustancias o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de las visitas o los requisitos del estudio, o condición que podría invalidar la comunicación con el Investigador.
11. Se sabe que el sujeto es positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana, el antígeno de superficie de la hepatitis B, la inmunoglobulina central de la hepatitis B o el anticuerpo de inmunoglobulina G (IgG), o la hepatitis C (prueba de IgG o ácido ribonucleico (ARN)), lo que indica una infección aguda o crónica.
12. El sujeto tiene antecedentes de ascitis de moderada a grave, ascitis clínicamente significativa y/o de rápida acumulación, várices esofágicas sangrantes, encefalopatía hepática o derrames pericárdicos y/o pleurales relacionados con insuficiencia hepática en los 6 meses previos a la selección. Se permite la ascitis leve que no impide la inyección IT segura de BS006.
13. El sujeto tiene un electrocardiograma (ECG) anormal clínicamente significativo en la selección.
14. El sujeto tiene una enfermedad cardiovascular sintomática en los 12 meses anteriores, a menos que se haya obtenido una consulta de cardiología y se haya obtenido autorización para participar en el estudio, incluidos, entre otros, los siguientes: enfermedad arterial coronaria significativa (p. ej., que requiere angioplastia o colocación de stent), infarto agudo de miocardio o angina de pecho inestable < 3 meses antes de la selección, hipertensión no controlada, arritmia clínicamente significativa o insuficiencia cardíaca congestiva (grado ≥ 2 de la New York Heart Association).
15. Sujeto que tiene antecedentes de diátesis hemorrágica, está en terapia anticoagulante o tiene parámetros fibrinolíticos de coagulación anormales (p. ej., tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA), tiempo de protrombina (PT), tiempo de trombina (TT) y recuento de plaquetas) .
16. El sujeto tiene condiciones médicas que predisponen al sujeto a un riesgo médico adverso en caso de carga de volumen (p. ej., infusión de bolo de líquido intravenoso), taquicardia o hipotensión durante o después del tratamiento con BS006.
17. El sujeto tiene una hipersensibilidad conocida o sospechada a BS006 o cualquier componente de la formulación utilizada, incluida una reacción adversa previa a vaccinia (p. ej., como vacuna contra la viruela).
18. El sujeto ha tenido exposición previa con BS006