Estudio de NXC-201 CAR-T en pacientes con amiloidosis de cadenas ligeras (AL) (NEXICART-2)

Criterios de inclusión:

1. ≥18 años de edad
2. Formulario de consentimiento informado (CIF) firmado voluntariamente
3. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) 0 - 2
4. AL sistémica histológicamente probada confirmada por tinción positiva con rojo Congo con birrefringencia verde en microscopía de luz polarizada en un órgano fuera de la médula ósea y evidencia de una enfermedad clonal mensurable que requiere tratamiento activo.

5. Enfermedad recurrente o necesidad de terapia adicional después de 1 o más líneas de terapia anteriores, según lo determine el médico tratante que cumpla uno de los siguientes criterios:

   1. Intolerante a la terapia inicial y no ha logrado una muy buena respuesta parcial hematológica (VGPR).
   2. La pérdida de la respuesta hematológica, tal como se define, tiene un aumento de la diferencia entre las cadenas ligeras libres involucradas y no involucradas >40 mg/DL (4 mg/L)
   3. Respuesta inadecuada a la terapia inicial definida como lograr al menos un VGPR hematológico después de al menos 4 ciclos de terapia inicial.
6. Amiloidosis AL recidivante después de un trasplante alogénico de células madre sin evidencia de enfermedad de injerto contra huésped después del cese de cualquier terapia inmunosupresora (IST) durante al menos un mes antes del reclutamiento para el estudio.

7. Los sujetos deben tener una enfermedad mensurable en el momento de la selección, incluido al menos uno de los siguientes criterios:

   1. Proteína M sérica mayor o igual a 0,5 g/dL

   2. Ensayo de cadenas ligeras libres (FLC) en suero (ambas deben estar presentes):

      • nivel de CLL involucrado mayor o igual a 50 mg/L (5 mg/dL)
      • La proporción de CLL séricas es anormal.
8. El mieloma múltiple concurrente NO se excluye siempre que se demuestre afectación de órganos terminales con amiloidosis AL.
9. Las mujeres en edad fértil (WCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa antes del tratamiento. Todas las WCBP sexualmente activas y todos los sujetos masculinos sexualmente activos deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante todo el estudio.
10. Recuperación a ≤ Grado 2 o valor inicial de cualquier toxicidad no hematológica debida a tratamientos anteriores, excluyendo alopecia y neuropatía de Grado 3.
11. Capacidad y voluntad de cumplir con el cronograma de visitas del estudio y todos los requisitos del protocolo.

Criterio de exclusión:

1. Cualquier terapia sistémica previa para la amiloidosis AL dentro de los 14 días anteriores a la leucocitaféresis.
2. Factores de crecimiento de acción prolongada o medicamentos utilizados para la movilización celular dentro de los 14 días anteriores a la leucoféresis.
3. Factores de crecimiento de acción corta o medicamentos utilizados para la movilización celular dentro de los 5 días previos a la leucoféresis.
4. Dosis terapéuticas de esteroides dentro de los 3 días anteriores a la leucocitaféresis.
5. Se permite la radiación paliativa, si se necesita con urgencia, entre el cribado y la linfodepleción.
6. Cualquier terapia sistémica previa para la amiloidosis AL dentro de los 14 días anteriores al inicio de la linfodepleción.
7. Radiación dirigida al sistema nervioso central (SNC) dentro de las 8 semanas previas a la linfodepleción
8. Factores de crecimiento de acción prolongada o medicamentos utilizados para la movilización celular dentro de los 14 días anteriores a la linfodepleción
9. Factores de crecimiento de acción corta o medicamentos utilizados para la movilización celular dentro de los 3 días anteriores a la linfodepleción
10. Terapias celulares en investigación dentro de las 8 semanas previas a la linfodepleción
11. Sujetos con enfermedad voluminosa conocida del sistema nervioso central.
12. Función hepática inadecuada: Alanina aminotransferasa (ALT) >3 valor normal
13. Función renal inadecuada: aclaramiento de creatinina (CRCL) <20.
14. Relación internacional (INR) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) > 1,5 x LSN (límite superior normal), a menos que esté recibiendo una dosis estable de anticoagulante para un evento tromboembólico que NO cumpla con los criterios de exclusión.
15. Función inadecuada de la médula ósea definida por recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1000 células/mm^3, recuento de plaquetas < 30 000 mm^3 o hemoglobina < 8 g/dL (se permiten transfusiones de sangre), recuento absoluto de linfocitos < 300 células/mm ^3.
16. Tratamiento continuo con inmunosupresores crónicos.
17. Presencia de infección activa dentro de las 72 horas previas a la linfodepleción.
18. Condición o enfermedad comórbida significativa que, a juicio del investigador, pondría al sujeto en riesgo indebido o interferiría con el estudio.
19. Sujetos con estado positivo conocido del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que no han alcanzado una carga viral indetectable con terapia antirretroviral de gran actividad/terapia antirretroviral combinada (TARGA/TARCA) dentro de los 6 meses posteriores a la linfodepleción
20. Infección activa por hepatitis B o hepatitis C
21. Sujetos con antecedentes de accidente cerebrovascular, angina inestable, infarto de miocardio o arritmia ventricular que requieran medicación o control mecánico dentro de los 3 meses.
22. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 40%
23. Insuficiencia cardíaca que, en opinión del investigador, está relacionada con la cardiopatía isquémica.
24. Sujetos con segundas neoplasias malignas además de mieloma, si la segunda neoplasia maligna ha requerido tratamiento en los últimos 2 años o no está en remisión completa; Las excepciones a este criterio incluyen el carcinoma de piel de células basales o de células escamosas no metastásico tratado con éxito, o el cáncer de próstata que no requiere terapia o cualquier otra neoplasia maligna en remisión con el permiso por escrito del oncólogo tratante.

25. Sujetos que hayan tenido un evento tromboembólico venoso que haya requerido anticoagulación y que cumplan cualquiera de los siguientes criterios:

    1. Haber estado tomando una dosis estable de anticoagulación durante < 1 mes (excepto en el caso de trombosis aguda inducida por la inserción de una vía)
    2. Ha tenido una hemorragia de grado 2, 3 o 4 en los últimos 30 días.
    3. Experimentan síntomas continuos debido a su evento tromboembólico venoso (p. ej., disnea continua o necesidad de oxígeno)
26. Mujeres embarazadas o lactantes