Flízoparib+bevacizumab/intervención dietética vs monoterapia con fluzarib como mantenimiento de primera línea en HRD +/- Cáncer de ovario avanzado

Criterios de inclusión:

1. El participante se une voluntariamente al estudio, proporciona un consentimiento informado por escrito, demuestra un buen cumplimiento y acepta el seguimiento.
2. Mujer, edad ≥18 años (calculada el día de firmar el formulario de consentimiento informado).

3. Cáncer de ovario seroso de alto grado histológicamente confirmado, cáncer de trompa de Falopio o cáncer peritoneal primario; adenocarcinoma endometrioide del ovario (grado ≥ii):

   Para tumores mixtos: el componente endometrioide seroso o de alto grado ≥II debe exceder el 50%.

4. FIGO 2018 Staging como Etapa III o IV.
5. Los resultados documentados de prueba de HRD (deficiencia de recombinación homóloga).

6. Quimioterapia completa basada en platino con los siguientes requisitos:

   • Los pacientes que no pueden tolerar la quimioterapia por razones definitivas deben completar al menos 4 ciclos de quimioterapia basada en platino.
   • Los pacientes sometidos a una cirugía de reducción de intervalos deben completar al menos 3 ciclos de quimioterapia basada en platino después de la cirugía.

7. Antes de la aleatorización, los pacientes no deben tener evidencia de enfermedad (NED) o lograr una respuesta completa (CR) o respuesta parcial (PR) después de la quimioterapia basada en el platino de primera línea, con la respuesta mantenida hasta el inicio del tratamiento del estudio. La aleatorización y el tratamiento deben comenzar dentro de las 8 semanas posteriores a la última dosis de quimioterapia.

   -Dinición de CR: No hay evidencia radiológica de enfermedad y CA125 ≤ límite superior de lo normal (ULN).

   -PRENDE: ≥30% Reducción en el tamaño del tumor en comparación con la pre-quemoterapia o la reducción de CA125 ≥90% desde el inicio (si las imágenes no muestran lesiones, pero CA125 permanece por encima de Uln).

   -Pas pacientes que logran NED después de la cirugía de reducción inicial: CA125 debe disminuir a <1 × Uln durante el tratamiento y permanecer <1 × Uln dentro de los 7 días previos a la aleatorización; o Reducción de CA125 ≥90% desde el inicio y el aumento del no> 10% dentro de los 7 días previos a la aleatorización.

   -Prohibitado durante/después de la quimioterapia basada en platino: uso concurrente de otros medicamentos en investigación (excepto la terapia endocrina) o los tratamientos.

   -Permitada durante la quimioterapia: terapia combinada de bevacizumab.

8. Estado de rendimiento de ECOG (PS): 0-1.

9. Función de órganos adecuados (sin transfusiones de sangre o factores de crecimiento dentro de los 14 días previos a la aleatorización):

   -Absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1.5 × 10⁹/L.

   -Platelets ≥90 × 10⁹/L.

   -Hemoglobina ≥9 g/dL.

   -Serum albúmina ≥3 g/dl.

   -Calirrubina total ≤1.5 × Uln.

   -Alt y AST ≤2.5 × Uln.

   • Creatinina sérica ≤1.5 × Uln.

     1 0. para las mujeres de potencial de maternidad:

   • Prueba negativa de embarazo en suero dentro de las 72 horas anteriores a la aleatorización.
   • Acuerdo para usar la anticoncepción aprobada médicamente durante el tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis.
   • No lactante.

   Criterios de inclusión adicionales para la cohorte HRD negativa solamente:

11. Índice de masa corporal basal (IMC) ≥18.5 kg/m² (IMC = peso [kg]/altura [M] ²).

Criterios de exclusión:

1. Historia de otras neoplasias malignas no tratadas o activas en 5 años (excepto el cáncer de tiroides curado, el carcinoma de células basales, el carcinoma cervical in situ o el cáncer de mama con> 3 años de supervivencia sin recurrencia después de la cirugía radical).

2. Metástasis del sistema nervioso central no tratado (SNC):

   -Patientes con metástasis del SNC estable (confirmadas por imágenes durante ≥1 meses) después de la terapia sistémica/local previa (por ejemplo, cirugía/radioterapia) y esteroides fuera de los esteroides (> 10 mg/día de prednisona equivalente) durante> 2 semanas puede ser elegible.

3. Uso previo de inhibidores de PARP (por ejemplo, olaparib, niraparib, rucaparib, pamiparib, flhiboparib).

4. Indepabilidad para tragar tabletas o disfunción gastrointestinal que afecta la absorción de drogas (por juicio del investigador).

5. Obstrucción de la bobina o perforación gastrointestinal dentro de los 3 meses previos a la aleatorización.

6. Ascitis maligna síntomática/derrame pleural que requiere drenaje o drenaje dentro de los 3 meses previos a la aleatorización.

7. Enfermedad cardíaca controlada con capacidad:

• NYHA Clase ≥ii Insuficiencia cardíaca.
• Angina inestable.
• Infarto de miocardio dentro de 1 año.
• Las arritmias clínicamente significativas que requieren tratamiento.
• Intervalo QTC> 470 ms. 8. Anormalidades de coagulación:
• INR> 1.5 o PT> ULN +4 segundos.

• La tendencia de sangrado o el uso actual de trombolíticos/anticoagulantes (LMWH de dosis bajas o profilaxis de aspirina).

  9. hemorragia clínicamente significativa dentro de los 3 meses previos a la aleatorización (por ejemplo, sangrado gastrointestinal, úlcera gástrica hemorrágica, vasculitis).

• Si el análisis de sangre oculta fecal basal es positivo, se requiere una reestima. La positividad persistente puede requerir endoscopia.

  10. úlceras activas, heridas no calificadas o fracturas. 11. Hipertensión no controlada (sistólica ≥140 mmHg o diastólico ≥90 mmHg a pesar de la medicación).

  1 2. Grade ≥2 Eventos de sangrado (por CTCAE v5.0) dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización.

  13. Infección activa o fiebre inexplicada> 38.5 ° C durante la detección/antes de la aleatorización.

  14. Inmunodeficiencia o hepatitis activa:

• VIH-positivo.

• HBV activo (HBSAG+ y ADN de HBV ≥500 UI/ml) o HCV (HCV AB+ y ARN de HCV> Uln).

  1 5. Terapia anticancerígena reciente:

• La quimioterapia, la radioterapia, la terapia hormonal o la terapia dirigida dentro de las 4 semanas previas al tratamiento del estudio (o 5 vidas medias para agentes orales dirigidos).

• Toxicidad residual de la terapia previa> Grado 1 (CTCAE v5.0; Alopecia excluida). 16. Tromboembolismo arterial/venoso dentro de los 6 meses previos a la aleatorización (por ejemplo, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, TVP, embolia pulmonar).

  17. Los trastornos hemorrágicos hereditarios/adquiridos (por ejemplo, hemofilia, trombocitopenia).

  18. Uso planeado de otras terapias sistémicas anticancerígenas durante el estudio. 19. cualquier condición para que, por juicio del investigador, pueda conducir a la terminación prematura del estudio.

Criterios de exclusión adicionales para la cohorte HRD negativa solamente:

20. Pérdida de peso involuntaria ≥5% en 3-6 meses o presencia de caquexia.

21. Riesgo nutricional:

-NRS2002 puntuación ≥3 o necesidad de apoyo nutricional. 22.Diabetes que requieren insulina o secretas de insulina. 23. Enfermedad hepática o disfunción aguda. 24. Enfermedad renal crónica o aguda activa/disfunción