Alhaisen natriumin saannin vaikutukset olmesartaania käyttävien hypertensiivisten potilaiden proteiinin vastaiseen tehoon (ESPECIAL)

1. Tausta

   V. Krooninen munuaissairaus (CKD) on yksi kroonisten sairauksien päätaakasta, ja kroonisen munuaistaudin esiintyvyys kasvaa maailmanlaajuisesti. Tutkimusryhmämme ilmoitti Koreassa CKD:n esiintyvyyden olevan 13,7 % kaupunkilaiskorealaisten aikuisten keskuudessa vuonna 2008.

   B. On hyvin tunnettua, että CKD on tärkein riskitekijä sydän- ja verisuonitapahtumille, sydän- ja verisuonikuolleisuuteen, kaikista syistä kuolleisuuteen ja sairaalahoitoon. Kroonisen taudin hoitokustannukset olivat korkeat, ja vuonna 2004 kaikkien korealaisten lääketieteellisiin korvauksiin kului 3,25 prosenttia kaikista budjeteista, mikä sijoittui menojen kärkeen yksittäisen sairausluokan osalta.

   C. Suosituimmat kroonisen taudin etenemisen riskitekijät ovat ikääntyminen, liikalihavuus, hyperlipidemia, diabetes mellitus, verenpainetauti ja proteinuria. Verenpainetauti ja proteinuria aiheuttavat myös sydän- ja verisuonitapahtumia ja lisäävät kuolleisuutta.

   D. Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän estäjät, angiotensiini II tyypin I reseptorin salpaaja (ARB) ja angiotensiinia konvertoivan entsyymin estäjä (ACEI) ovat hyvin tunnettuja lääkkeitä, jotka estävät sydän- ja verisuonitapahtumia ja munuaisten toiminnan heikkenemistä loppuvaiheen munuaissairauteen (ESRD) potilailla, joilla on verenpainetauti, ei-diabeettinen krooninen munuaistauti tai diabeettinen nefropatia. Yksi ARB:n haittavaikutuksista on hemoglobiinin lasku. Inoue ym. raportoivat, että hemoglobiinitaso laski 0,45 ± 0,89 g/dl ARB:n määräämisen jälkeen ja valsartaani alensi erytropoietiinia 6 päivän kuluessa lääkityksen jälkeen. ARB:n aiheuttamaa hemoglobiinin laskun tarkkaa mekanismia ei ole täysin varmistettu, mutta se liittyy angiotensiini II:n vaikutuksiin, jotka vähentävät munuaisten hypoksian pahentamista ja hypoksian aiheuttaman tekijä 1α:n (HIF1a) aktivoitumista ja vähentävät sitten erytropoietiinin tuotantoa. Durmus et al. Ottaen huomioon, että ARB:n käytön ja proteinurian vähenemisen välillä siirretyssä munuaisessa, hypoksian tai HIF1a:n ja CKD:n pahenemisen välillä sekä ARB:n ja HIF1a:n tai erytropoietiinin (EPO) vähenemisen välillä, voisimme olettaa, että hemoglobiinin lasku ei olisi ARB:n haittavaikutus potilaiden tilan heikkenemiseen, mutta se on ARB:n anti-RAS-vaikutuksen yhteisilmiö ja ARB:n tehokkuuden merkki.

   E. Runsas suolan saanti heikentää ARB:n proteiinia estävää vaikutusta. Esimerkiksi ARB-hoito ilman vähäistä suolan saantia vähensi proteinuriaa 30 % potilailla, joilla oli proteinuria 2-10 g/vrk verrattuna lähtöarvoon, ja vähäsuolaisen ruokavalion lisääminen ARB-hoitoon vähensi proteinuriaa edelleen jopa 25 %. Mutta hitaita suolatabletteja käytettäessä natriumin päivittäisen saannin lisääminen heikensi ARB:n anti-proteiinivaikutusta diabeettisessa nefropatiassa.

   F. Aiemmissa tutkimuksissa ARB:n vaikutuksesta natriumin saannin aiheuttamaan proteinuriaan käytettiin tutkijan kontrolloitua ruokavaliota tai hidasta suolatablettia, mutta näitä menetelmiä ei ole käytännöllinen ottaa käyttöön todellisessa kliinisessä käytännössä.

   G. Päivittäisen natriumin saannin kohtalainen ja lievä väheneminen, joka alensi natriumin päivittäistä erittymistä 55 meekv./päivä, vähensi proteinuriaa 11 % verenpainepotilailla.

   H. Korealaisen ruokavalion natriumin keskimääräinen määrä ilmoitettiin Intersalt-tutkimuksessa jopa 208 mmol/vrk, mikä on yli 11 g suolaa. Viimeaikaiset raportit osoittivat myös trendin, että korealaiset nauttivat runsaasti suolaa.

2. Perustelut Joten kannattaa tehdä tämä tutkimus, koska

   • runsas suolan saanti on yleistä korealaisilla,
   • runsassuolainen ruokavalio vähentää ARB:n vaikutusta proteinuriaan
   • aikaisemmissa tutkimuksissa käytetyt menetelmät eivät olleet soveltuvia kliiniseen käytäntöön,
   • eikä ollut tutkimuksia, jotka osoittaisivat hemoglobiinin laskun, joka olisi merkki ARB:n vaikutukselle eikä ARB:n haittatapahtuma.

3. Tavoitteet

   1. Ensisijainen tavoite: Ero albuminuria-määrän välillä olmesartaanin käytön jälkeen ja albuminuria-määrän välillä olmesartaanin määräämisen jälkeen intensiivisellä ruokavaliokoulutuksella interventioryhmässä on suurempi kuin albuminuria-ero kontrolliryhmässä.
   2. Toissijainen tavoite:

   Kohta 1: Olmesartaani vähentää albuminuriaa kaikilla potilailla. Kohta 2: Kaikilla potilailla hemoglobiinin muutos Olmesartanin määräämisen jälkeen on verrannollinen albuminuria- ja seerumin erytropoietiinipitoisuuden muutokseen.

   Kohta 3: Vähäsuolaisen ruokavalion intensiivinen koulutus vähentää merkittävästi päivittäistä natriumin erittymistä Interventioryhmässä kontrolliryhmään verrattuna.

   Kohta 4: Vähäsuolaisen ruokavalion intensiivinen koulutus aiheuttaa merkittävän verenpaineen laskun Intervention-ryhmässä verrokkiryhmään verrattuna.

4. Tutkimuskulku

   • Kausi

     1. Huuhtoutumisaika (-8 viikkoa; piste 0 - 0 viikkoa; kohta 1)
     2. Olmesartaanijakso (0 viikkoa; kohta 1-8 viikkoa; kohta 2)
     3. Interventiojakso (8 viikkoa; 2–16 viikkoa; kohta 3)
   • Potilaille, jotka jo käyttävät ACE:tä, muita ARB-lääkkeitä, diureetteja tai reniinin estäjiä; Ensimmäinen pesujakso 8 viikon ajan ja sitten (kohta 1) Olmesartan 40 mg qd määräys 8 viikon ajan, ja sitten (kohta 2) jako intensiiviryhmään tai kontrolliryhmään 8 viikon ajan, ja sitten tutkimus päättyy ( kohta 3).
   • Potilaille, jotka eivät käytä ACE:tä, muita ARB-lääkkeitä, diureetteja tai reniinin estäjiä; Ensimmäisten 8 viikon ajan säädä verenpaineet noin 140/90 mmHg ja sen jälkeen (kohta 1) määrätään Olmesartan 40 mg qd 8 viikon ajan ja sitten (kohta 2) jaetaan intensiiviryhmään tai kontrolliryhmään 8 viikon ajan ja sitten tutkimus päättyy (kohta 3).
   • Verenpaineen hallinta Säädä verenpaineet noin 140/90 mmHg muilla verenpainelääkkeillä paitsi ACE:lla, muilla ARB-lääkkeillä, diureetteilla tai reniinin estäjillä koko jakson ajan.
   • Intensiivinen ruokavaliokasvatus:

Ravitsemusterapeutti soittaa 8 viikon ajan potilaille ottaakseen tiedot ennalta määritellyn kyselyn mukaisesti, tarkistaakseen päivittäisen ruokavalion ja syödyn ruoan sekä opastaakseen natriumin saannin vähentämistä 30 minuutin ajan jokaisella puhelulla. Puhelu soitetaan kerran viikossa 8 viikon ajan.