- ICH GCP
- Yhdysvaltain kliinisten tutkimusten rekisteri
- Kliininen tutkimus NCT01870375
Pitkittäiset tutkimukset aivojen rakenteesta ja toiminnasta MPS-häiriöissä
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Yksityiskohtainen kuvaus
Mukopolysakkaridoosit (MPS-taudit) ovat lysosomaalisia häiriöitä (synnynnäisiä aineenvaihduntavirheitä), jotka vaikuttavat asteittain useimpiin kehon elinjärjestelmiin, yleensä lapsuudesta alkaen. Viimeaikaiset hoidon edistysaskeleet ovat parantaneet joitakin näistä toimintahäiriöistä, mutta erityisesti aivoja ja luuta on ollut vaikea hoitaa tehokkaasti. Tämä tutkimus käsittelee MPS-häiriöiden aivopoikkeavuuksia, joista tiedetään vähän.
Tämän tutkimuksen tavoitteet ovat:
- tunnistaa keskushermoston (CNS) rakenteen ja toiminnan poikkeavuuksia sekä mitata elämänlaatua (QOL) sekä hoidetuilla että hoitamattomilla MPS-potilailla ajan myötä. Tutkijat saavat tämän aikaan pitkittäistutkimuksilla, joissa potilaita on määrätty nimetyissä keskuksissa Pohjois-Amerikassa.
- kehittää kvantitatiivisia muutoksen mittauksia, mukaan lukien neuropsykologisen toiminnan suora mittaus; korvike MRI-markkerit; ja biomarkkerit sairauden vaiheen ja hoidon tulosten mittaamiseen.
- tutkia, missä määrin riippumattomat muuttujat vaikuttavat sekä toiminnallisiin että rakenteellisiin tuloksiin. Riippumattomia muuttujia voivat olla, mutta niihin rajoittumatta: ikä ensimmäisessä hoidossa, sairauden vaikeusaste, lääketieteellisten poikkeavuuksien tyypit, geneettisen mutaation luonne, lääketieteelliset tapahtumat ja sensoriset poikkeavuudet.
- tutkia, kuinka hoidot, kuten entsyymikorvaushoito (ERT), hematopoieettinen solusiirto (HCT), substraatin vähentäminen ja muut palliatiiviset ja kuntouttavat hoidot, vaikuttavat eri tavalla keskushermoston rakenteeseen ja toimintaan sekä potilaan elämänlaatuun.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Ontario
-
Toronto, Ontario, Kanada, M5G1X8
- Hospital for Sick Children
-
-
-
-
California
-
Oakland, California, Yhdysvallat, 94609
- Oakland Children's Hospital
-
-
Minnesota
-
Minneapolis, Minnesota, Yhdysvallat, 55455
- University of Minnesota
-
-
New York
-
New York, New York, Yhdysvallat, 10016
- New York University
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Mikä tahansa MPS I, II, IV, VI tai VII lapsi tai aikuinen, joka on vähintään 6-vuotias
Poissulkemiskriteerit:
Neurokuvantamisen poissulkemiskriteerit:
Osallistujat:
- Sydämentahdistimet
- Kaikki sisällä olevat elektroniset laitteet, mukaan lukien ohjelmoitavat shuntit
- Oikomishoidot, elleivät ne ole metallia
- Muuta kehoon istutettua metallia kuin titaania
- Ei pysty pysymään paikallaan magneettikuvauksen aikana heikon kognitiivisen toiminnan, käyttäytymishäiriön tai nuoren iän vuoksi, jos potilas ei ole kliininen potilas, jolla on sedaatiota/anestesiaa
- Raskaus
Poissulkemiskriteerit neuropsykologiselle ja neurobehavioristiselle testaukselle
Osallistujat, jotka:
- Ovat liian toimintavammaisia testausta varten
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
Kohortit ja interventiot
Ryhmä/Kohortti |
---|
MPS IH, MPS IHS, MPS IS
MPS IH (Hurler-oireyhtymä) -potilaat; MPS IHS (Hurler-Scheie-oireyhtymä) -potilaat; ja MPS IS (Scheie-oireyhtymä) -potilaat
|
MPS II
Hunterin oireyhtymäpotilaat
|
MPS IV
Morquio-oireyhtymäpotilaat, joiden osallistumista tutkimukseen harkitaan yksilöllisesti
|
MPS VI
Maroteaux-Lamyn oireyhtymäpotilaat
|
MPS VII
Sly-oireyhtymäpotilaat, joiden ottamista tutkimukseen harkitaan yksilöllisesti
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
---|---|---|
Kognitiivisen kyvyn (IQ) muutos
Aikaikkuna: Perustaso, vuosi 1, vuosi 2, vuosi 3
|
Ikäkohtaiset älykkyystestit suoritetaan lähtötilanteessa ja koehenkilön vuosittaisen käynnin aikana.
|
Perustaso, vuosi 1, vuosi 2, vuosi 3
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
---|---|---|
Muutos elämänlaadussa
Aikaikkuna: Perustaso, vuosi 1, vuosi 2, vuosi 3
|
Ikäkohtaisia elämänlaatumittauksia annetaan lähtötilanteessa ja koehenkilön vuosittaisen käynnin aikana.
|
Perustaso, vuosi 1, vuosi 2, vuosi 3
|
Muutos neuropsykologisessa tilassa
Aikaikkuna: Perustaso, vuosi 1, vuosi 2, vuosi 3
|
Muisti-, tarkkaavaisuus-, visuaaliset spatiaaliset ja visuaaliset motoriset toiminnot arvioidaan ikään sopivilla toimenpiteillä, jotka annetaan lähtötilanteessa ja koehenkilön vuosittaisen käynnin aikana.
|
Perustaso, vuosi 1, vuosi 2, vuosi 3
|
Muutos tunne- ja käyttäytymisterveydessä
Aikaikkuna: Perustaso, vuosi 1, vuosi 2, vuosi 3
|
Ikäkohtaisia tunne- ja käyttäytymisterveyden mittareita annetaan lähtötilanteessa ja koehenkilön vuosittaisen vierailun aikana.
|
Perustaso, vuosi 1, vuosi 2, vuosi 3
|
Muutos näkyy aivojen magneettikuvauksessa
Aikaikkuna: Perustaso, vuosi 1, vuosi 2, vuosi 3
|
Kunkin kohteen aivojen magneettikuvaus suoritetaan lähtötilanteessa ja koehenkilön vuosittaisen käynnin aikana tilavuus-, diffuusiotensorikuvauksen (DTI) ja lepotilatietojen saamiseksi.
Nämä tiedot analysoidaan ajan mittaan tapahtuvien muutosten tunnistamiseksi.
|
Perustaso, vuosi 1, vuosi 2, vuosi 3
|
Muutos mukautuvissa toiminnoissa
Aikaikkuna: Perustaso, vuosi 1, vuosi 2, vuosi 3
|
Vineland Adaptive Behavior Scales, joka mittaa kommunikaatiota, päivittäisiä elämäntaitoja, sosiaalisuutta ja motorisia toimintoja, annetaan lähtötilanteessa ja koehenkilön vuosittaisen vierailun aikana.
|
Perustaso, vuosi 1, vuosi 2, vuosi 3
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Chester B. Whitley, M.D., Ph.D., University of Minnesota
- Opintojohtaja: Ashley Schneider, University of Minnesota
- Opintojen puheenjohtaja: Paul Harmatz, M.D., Oakland Children's Hospital
- Opintojen puheenjohtaja: Michal Inbar-Feigenberg, M.D., Hospital for Sick Children, Toronto, Ontario, CA
- Opintojen puheenjohtaja: Heather Lau, M.D., New York University
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Aldenhoven M, Wynn RF, Orchard PJ, O'Meara A, Veys P, Fischer A, Valayannopoulos V, Neven B, Rovelli A, Prasad VK, Tolar J, Allewelt H, Jones SA, Parini R, Renard M, Bordon V, Wulffraat NM, de Koning TJ, Shapiro EG, Kurtzberg J, Boelens JJ. Long-term outcome of Hurler syndrome patients after hematopoietic cell transplantation: an international multicenter study. Blood. 2015 Mar 26;125(13):2164-72. doi: 10.1182/blood-2014-11-608075. Epub 2015 Jan 26.
- Braunlin E, Orchard PJ, Whitley CB, Schroeder L, Reed RC, Manivel JC. Unexpected coronary artery findings in mucopolysaccharidosis. Report of four cases and literature review. Cardiovasc Pathol. 2014 May-Jun;23(3):145-51. doi: 10.1016/j.carpath.2014.01.001. Epub 2014 Jan 10.
- Stevenson DA, Rudser K, Kunin-Batson A, Fung EB, Viskochil D, Shapiro E, Orchard PJ, Whitley CB, Polgreen LE. Biomarkers of bone remodeling in children with mucopolysaccharidosis types I, II, and VI. J Pediatr Rehabil Med. 2014;7(2):159-65. doi: 10.3233/PRM-140285.
- Polgreen LE, Thomas W, Orchard PJ, Whitley CB, Miller BS. Effect of recombinant human growth hormone on changes in height, bone mineral density, and body composition over 1-2 years in children with Hurler or Hunter syndrome. Mol Genet Metab. 2014 Feb;111(2):101-6. doi: 10.1016/j.ymgme.2013.11.013. Epub 2013 Dec 11.
- Taylor NE, Dengel DR, Lund TC, Rudser KD, Orchard PJ, Steinberger J, Whitley CB, Polgreen LE. Isokinetic muscle strength differences in patients with mucopolysaccharidosis I, II, and VI. J Pediatr Rehabil Med. 2014;7(4):353-60. doi: 10.3233/PRM-140305.
- Wolf DA, Banerjee S, Hackett PB, Whitley CB, McIvor RS, Low WC. Gene therapy for neurologic manifestations of mucopolysaccharidoses. Expert Opin Drug Deliv. 2015 Feb;12(2):283-96. doi: 10.1517/17425247.2015.966682. Epub 2014 Dec 16.
- Ou L, Herzog TL, Wilmot CM, Whitley CB. Standardization of alpha-L-iduronidase enzyme assay with Michaelis-Menten kinetics. Mol Genet Metab. 2014 Feb;111(2):113-5. doi: 10.1016/j.ymgme.2013.11.009. Epub 2013 Nov 26.
- Kunin-Batson AS, Shapiro EG, Rudser KD, Lavery CA, Bjoraker KJ, Jones SA, Wynn RF, Vellodi A, Tolar J, Orchard PJ, Wraith JE. Long-Term Cognitive and Functional Outcomes in Children with Mucopolysaccharidosis (MPS)-IH (Hurler Syndrome) Treated with Hematopoietic Cell Transplantation. JIMD Rep. 2016;29:95-102. doi: 10.1007/8904_2015_521. Epub 2016 Jan 30.
- Polgreen LE, Kunin-Batson A, Rudser K, Vehe RK, Utz JJ, Whitley CB, Dickson P. Pilot study of the safety and effect of adalimumab on pain, physical function, and musculoskeletal disease in mucopolysaccharidosis types I and II. Mol Genet Metab Rep. 2017 Jan 15;10:75-80. doi: 10.1016/j.ymgmr.2017.01.002. eCollection 2017 Mar.
- Eisengart JB, Rudser KD, Xue Y, Orchard P, Miller W, Lund T, Van der Ploeg A, Mercer J, Jones S, Mengel KE, Gokce S, Guffon N, Giugliani R, de Souza CFM, Shapiro EG, Whitley CB. Long-term outcomes of systemic therapies for Hurler syndrome: an international multicenter comparison. Genet Med. 2018 Nov;20(11):1423-1429. doi: 10.1038/gim.2018.29. Epub 2018 Mar 8.
- Janzen D, Delaney KA, Shapiro EG. Cognitive and adaptive measurement endpoints for clinical trials in mucopolysaccharidoses types I, II, and III: A review of the literature. Mol Genet Metab. 2017 Jun;121(2):57-69. doi: 10.1016/j.ymgme.2017.05.005. Epub 2017 May 8.
- van der Lee JH, Morton J, Adams HR, Clarke L, Ebbink BJ, Escolar ML, Giugliani R, Harmatz P, Hogan M, Jones S, Kearney S, Muenzer J, Rust S, Semrud-Clikeman M, Wijburg FA, Yu ZF, Janzen D, Shapiro E. Cognitive endpoints for therapy development for neuronopathic mucopolysaccharidoses: Results of a consensus procedure. Mol Genet Metab. 2017 Jun;121(2):70-79. doi: 10.1016/j.ymgme.2017.05.004. Epub 2017 May 6.
- Nestrasil I, Vedolin L. Quantitative neuroimaging in mucopolysaccharidoses clinical trials. Mol Genet Metab. 2017 Dec;122S:17-24. doi: 10.1016/j.ymgme.2017.09.006. Epub 2017 Sep 15.
- Whitley CB, Cleary M, Eugen Mengel K, Harmatz P, Shapiro E, Nestrasil I, Haslett P, Whiteman D, Alexanderian D. Observational Prospective Natural History of Patients with Sanfilippo Syndrome Type B. J Pediatr. 2018 Jun;197:198-206.e2. doi: 10.1016/j.jpeds.2018.01.044. Epub 2018 Apr 13.
- Shapiro E, Guler OE, Rudser K, Delaney K, Bjoraker K, Whitley C, Tolar J, Orchard P, Provenzale J, Thomas KM. An exploratory study of brain function and structure in mucopolysaccharidosis type I: long term observations following hematopoietic cell transplantation (HCT). Mol Genet Metab. 2012 Sep;107(1-2):116-21. doi: 10.1016/j.ymgme.2012.07.016. Epub 2012 Jul 20.
- Eisengart JB, Rudser KD, Tolar J, Orchard PJ, Kivisto T, Ziegler RS, Whitley CB, Shapiro EG. Enzyme replacement is associated with better cognitive outcomes after transplant in Hurler syndrome. J Pediatr. 2013 Feb;162(2):375-80.e1. doi: 10.1016/j.jpeds.2012.07.052. Epub 2012 Sep 10.
- Shapiro EG, Nestrasil I, Rudser K, Delaney K, Kovac V, Ahmed A, Yund B, Orchard PJ, Eisengart J, Niklason GR, Raiman J, Mamak E, Cowan MJ, Bailey-Olson M, Harmatz P, Shankar SP, Cagle S, Ali N, Steiner RD, Wozniak J, Lim KO, Whitley CB. Neurocognition across the spectrum of mucopolysaccharidosis type I: Age, severity, and treatment. Mol Genet Metab. 2015 Sep-Oct;116(1-2):61-8. doi: 10.1016/j.ymgme.2015.06.002. Epub 2015 Jun 17.
- Yund B, Rudser K, Ahmed A, Kovac V, Nestrasil I, Raiman J, Mamak E, Harmatz P, Steiner R, Lau H, Vekaria P, Wozniak JR, Lim KO, Delaney K, Whitley C, Shapiro EG. Cognitive, medical, and neuroimaging characteristics of attenuated mucopolysaccharidosis type II. Mol Genet Metab. 2015 Feb;114(2):170-7. doi: 10.1016/j.ymgme.2014.12.299. Epub 2014 Dec 9.
- Ahmed A, Whitley CB, Cooksley R, Rudser K, Cagle S, Ali N, Delaney K, Yund B, Shapiro E. Neurocognitive and neuropsychiatric phenotypes associated with the mutation L238Q of the alpha-L-iduronidase gene in Hurler-Scheie syndrome. Mol Genet Metab. 2014 Feb;111(2):123-7. doi: 10.1016/j.ymgme.2013.11.014. Epub 2013 Dec 12.
- Shapiro EG, Rudser K, Ahmed A, Steiner RD, Delaney KA, Yund B, King K, Kunin-Batson A, Eisengart J, Whitley CB. A longitudinal study of emotional adjustment, quality of life and adaptive function in attenuated MPS II. Mol Genet Metab Rep. 2016 Apr 1;7:32-9. doi: 10.1016/j.ymgmr.2016.03.005. eCollection 2016 Jun.
- Ahmed A, Shapiro E, Rudser K, Kunin-Batson A, King K, Whitley CB. Association of somatic burden of disease with age and neuropsychological measures in attenuated mucopolysaccharidosis types I, II and VI. Mol Genet Metab Rep. 2016 Apr 1;7:27-31. doi: 10.1016/j.ymgmr.2016.03.006. eCollection 2016 Jun.
- Ahmed A, Rudser K, Kunin-Batson A, Delaney K, Whitley C, Shapiro E. Mucopolysaccharidosis (MPS) Physical Symptom Score: Development, Reliability, and Validity. JIMD Rep. 2016;26:61-8. doi: 10.1007/8904_2015_485. Epub 2015 Aug 25.
- Polgreen LE, Vehe RK, Rudser K, Kunin-Batson A, Utz JJ, Dickson P, Shapiro E, Whitley CB. Elevated TNF-alpha is associated with pain and physical disability in mucopolysaccharidosis types I, II, and VI. Mol Genet Metab. 2016 Apr;117(4):427-30. doi: 10.1016/j.ymgme.2016.01.012. Epub 2016 Jan 28.
- Eisengart JB, Jarnes J, Ahmed A, Nestrasil I, Ziegler R, Delaney K, Shapiro E, Whitley C. Long-term cognitive and somatic outcomes of enzyme replacement therapy in untransplanted Hurler syndrome. Mol Genet Metab Rep. 2017 Sep 27;13:64-68. doi: 10.1016/j.ymgmr.2017.07.012. eCollection 2017 Dec.
- Shapiro EG, Whitley CB, Eisengart JB. Beneath the floor: re-analysis of neurodevelopmental outcomes in untreated Hurler syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2018 May 11;13(1):76. doi: 10.1186/s13023-018-0817-3.
- Kovac V, Shapiro EG, Rudser KD, Mueller BA, Eisengart JB, Delaney KA, Ahmed A, King KE, Yund BD, Cowan MJ, Raiman J, Mamak EG, Harmatz PR, Shankar SP, Ali N, Cagle SR, Wozniak JR, Lim KO, Orchard PJ, Whitley CB, Nestrasil I. Quantitative brain MRI morphology in severe and attenuated forms of mucopolysaccharidosis type I. Mol Genet Metab. 2022 Feb;135(2):122-132. doi: 10.1016/j.ymgme.2022.01.001. Epub 2022 Jan 7.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (TODELLINEN)
Ensisijainen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintojen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (ARVIO)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (TODELLINEN)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
- Kognitio
- Aivot
- MPS I
- MPS II
- MPS VI
- Pituussuuntainen
- Mukopolysakkaridoosi
- Hunterin oireyhtymä
- Mukopolysakkaridoosi tyyppi II
- MPS IV
- Elämänlaatu
- MPS VII
- Hurler-Scheien oireyhtymä
- Hurlerin oireyhtymä
- Scheien oireyhtymä
- Maroteaux-Lamyn oireyhtymä
- Mukopolysakkaridoosi tyyppi I
- Mukopolysakkaridoosi tyyppi VI
- Mukopolysakkaridoosi tyyppi IV
- Mukopolysakkaridoosi tyyppi VII
- Morquion oireyhtymä
- Slyn syndrooma
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Metaboliset sairaudet
- Hermoston sairaudet
- Neurologiset ilmenemismuodot
- Neurokäyttäytymisoireet
- Geneettiset sairaudet, synnynnäiset
- Geneettiset sairaudet, X-Linked
- Tuki- ja liikuntaelinten sairaudet
- Sidekudostaudit
- Luun sairaudet
- Hiilihydraattiaineenvaihdunta, synnynnäiset virheet
- Aineenvaihdunta, synnynnäiset virheet
- Lysosomaaliset varastointitaudit
- Mukinoosit
- Henkinen kehitysvammaisuus, X-Linked
- Henkinen vamma
- Heredodegeneratiiviset häiriöt, hermosto
- Luusairaudet, kehitys
- Mukopolysakkaridoosi II
- Mukopolysakkaridoosit
- Mukopolysakkaridoosi I
- Osteokondrodysplasiat
- Mukopolysakkaridoosi IV
- Mukopolysakkaridoosi VI
- Mukopolysakkaridoosi VII
Muut tutkimustunnusnumerot
- 0905M65804 (MUUTA: Univ. of Minnesota IRB Identifier Number)
- U54NS065768 (Yhdysvaltain NIH-apuraha/sopimus)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
IPD-suunnitelman kuvaus
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .
Kliiniset tutkimukset Mukopolysakkaridoosi tyyppi I
-
Ain Shams Maternity HospitalRekrytointiHuono vaste ovulaation induktioon Poseidon Type IVEgypti
-
Freeman-Sheldon Research Group, Inc.LopetettuKraniofacial poikkeavuudet | Arthrogryposis | Freeman-Sheldonin oireyhtymä | Arthrogryposis Distal Type 2A | Viheltävä kasvojen oireyhtymä | Kraniocarpotarsaalinen dysplasia | Kraniocarpotarsaalinen dystrofia | Freeman-Sheldonin oireyhtymän variantti | Sheldon-Hallin oireyhtymä | Arthrogryposis Distal Type 2B | Gordonin... ja muut ehdotYhdysvallat
-
The Second Hospital of QinhuangdaoValmisOikean säteittäispään suljettu Frykman Type II -murtuma
-
Sohag Universitysohag university hospitalRekrytointiSääriluun tasangon murtumat Schatzker Type IIEgypti
-
Dufresne, Craig, MD, PCRekrytointiFreeman-Sheldonin oireyhtymä | Viheltävä kasvojen oireyhtymä | Freeman-Sheldonin oireyhtymän variantti | Sheldon-Hallin oireyhtymä | Gordonin syndrooma | Arthrogryposis Distal Type 3 | Arthrogryposis Distal Type 1 | Freeman-Burianin oireyhtymäYhdysvallat
-
Cairo UniversityTuntematon
-
Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization...H. Lundbeck A/SValmisKaksisuuntainen mieliala IYhdysvallat, Ranska, Romania, Puola, Kanada, Unkari, Japani, Korean tasavalta, Malesia, Taiwan
-
Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization...H. Lundbeck A/SValmisKaksisuuntainen mielialahäiriö IYhdysvallat, Taiwan, Romania, Korean tasavalta, Japani, Puola, Kanada
-
Professor Saad ShakirMerck Sharp & Dohme LLCValmisKaksisuuntainen mielialahäiriö IYhdistynyt kuningaskunta