Kolmihaarainen, satunnaistettu vaiheen II tutkimus dostarlimabista yksinään tai bevasitsumabin kanssa verrattuna ei-platinakemoterapiaan toistuvassa gynekologisessa kirkassolukarsinoomassa: DOVE (APGOT-ov7/ENGOT-ov80-tutkimus) (DOVE)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Naispotilas on vähintään 18-vuotias,
2. Potilas on allekirjoittanut tietoisen suostumuksen (ICF) ja pystyy noudattamaan protokollavaatimuksia.

3. Potilas, jolla on histologisesti todistettu toistuva tai jatkuva munasarjojen, kohdun limakalvon, kohdunkaulan, emättimen ja vulvan kirkassolusyöpä - Gynekologisen patologin paikallinen tarkastus vaaditaan

   • ≥50 % selkeä soluhistologia sekakarsinooman tapauksessa
   • WT-1 neg (Vain munasarjasyövän tapauksessa) Huomautus: Jos mukana on ei-munasarjakirkassolusyöpä, jossa on yli 20 tapausta, päätös tehdään keskustelemalla SPONSORIN kanssa.
4. Potilas, jonka ECOG-suorituskyvyn pistemäärä on 0 tai 1.
5. Sairauden eteneminen 12 kuukauden sisällä platinapohjaisen kemoterapian päättymisestä
6. 1-5 aikaisempaa hoitolinjaa
7. Potilas, jolla on mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1 -kriteerien mukaan
8. Kasvainkudoksen saatavuus translaatiotutkimukseen - On toimitettava formaliinikiinnitetty parafiiniin upotettu (FFPE) kasvainlohko (mieluiten) tai vähintään 20 objektilasia (värjäämätön, juuri leikattu sarjaleikkaus).

9. Potilaat, jotka suostuvat tuoreisiin kasvainbiopsioihin - Varmistettu, että hänellä on vähintään yksi leesio, jonka sijaintiin pääsee turvallisesti biopsiaan tutkijan kliinisen arvion mukaan

   - Huomautus: Jos pakollisia biopsioita ei voida suorittaa tutkijan kliinisen arvion mukaan, tutkijan ja sponsorin välinen keskustelu ja sopimus vaaditaan.

10. Potilaalla on riittävä elintoiminto, joka määritellään seuraavasti (Näytteet on kerättävä 7 päivän kuluessa ennen satunnaistamista):

    a) Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1 500 solua/μL b) Verihiutaleet ≥ 100 000 solua/μL c) Hemoglobiini ≥ 9 g/dl tai ≥ 5,6 mmol/L d) Seerumin kreatiniini ≤ normaalin puhdistuman yläraja (1,5 × attiini) ≥ 50 ml/min käyttäen Cockcroft-Gault-yhtälöä potilaille, joiden kreatiniiniarvot > 1,5 × laitoksen ULN e) Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN (≤ 2,0 x ULN potilailla, joilla on tunnettu Gilbertin oireyhtymä) tai suora bilirubiini ULN f) 1 × Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN, ellei maksametastaaseja ole, jolloin niiden on oltava ≤ 5 × ULN

11. Kansainvälinen normalisoitu suhde tai protrombiiniaika (PT) ≤1,5× ULN ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika ≤1,5× ULN. Antikoagulantteja käyttäville osallistujille voidaan antaa vakaa annos, jonka terapeuttinen INR on <3,5.

12. Potilaalla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 72 tunnin kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkitysannoksesta, ellei hän ole raskaana. Ei-hedelmöityspotentiaali määritellään seuraavasti:

    1. Potilas on ≥ 45-vuotias, eikä kuukautisia ole ollut yli 1 vuoteen.
    2. Follikkelia stimuloivan hormonin arvo postmenopausaalisella alueella seulontaarvioinnissa, jos amenorrea on ollut < 2 vuotta ilman kohdun ja munanpoiston poistoa.

    3. Kohdunpoiston, kahdenvälisen munanpoiston tai munanjohtimen ligaation jälkeinen:

       - Dokumentoitu kohdun tai munanpoiston poisto on vahvistettava lääketieteellisillä tiedoilla varsinaisesta toimenpiteestä tai vahvistettava ultraäänellä, MRI- tai CT-skannauksella.

       - Munasolujen sidonta on vahvistettava varsinaisen toimenpiteen lääketieteellisillä tiedoilla.

       - Tiedot on kerättävä asianmukaisesti sivuston lähdeasiakirjoihin.

13. Hedelmällisessä iässä olevan potilaan tulee sopia erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän käyttämisestä kumppaniensa kanssa suostumuksesta 180 päivään viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Huomautus: Raittius on hyväksyttävää, jos tämä on vakiintunut ja suositeltu ehkäisymenetelmä potilaalle (Tiedot on kerättävä asianmukaisesti sivuston lähdeasiakirjoihin).

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilas on saanut ≥ 6 aiempaa kemoterapiasarjaa. Toistumisen leikkaus on sallittu.
2. Potilas on saanut aiemmin hoitoa anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD-L2-aineella.

3. Potilas on saanut aikaisempaa syöpähoitoa (kemoterapiaa, kohdennettuja hoitoja, hormonihoitoa, sädehoitoa) 21 päivän sisällä tai < 5 kertaa pidempi kuin viimeisimmän hoidon puoliintumisaika ennen tutkimuspäivää 1 sen mukaan, kumpi on lyhyempi.

   Huomautus: Palliatiivinen sädehoito pienelle alueelle ≥ 1 viikko ennen tutkimushoitopäivää 1 voidaan sallia, kun asiasta on keskusteltu sponsorin kanssa.

4. Potilas, jolla on vasta-aiheinen kemoterapia tai immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjähoito tai antiangiogeeninen estäjä
5. Potilaat, joilla on hallitsematon verenpainetauti (määritelty systoliseksi verenpaineeksi ≥ 160 mmHg ja/tai diastoliseksi verenpaineeksi ≥ 100 mmHg) perustuen keskimäärin ≥ 3 verenpainelukemaan ≥ 2 hoitokerran aikana.
6. Potilaat, joilla on merkkejä verenvuotodiateesista tai merkittävästä koagulopatiasta (jos ei ole terapeuttista antikoagulaatiota)
7. Potilaat, joilla on nykyinen vatsan/lantion fisteli
8. Potilaalla on samanaikainen pahanlaatuinen kasvain tai potilaalla on aiempi ei-gynekologinen pahanlaatuinen kasvain, joka on ollut taudista vapaa < 3 vuotta tai joka on saanut aktiivista hoitoa viimeisten 3 vuoden aikana kyseiseen pahanlaatuisuuteen. Ei-melanooma-ihosyöpä on sallittu.
9. Potilaalla on tiedossa hallitsemattomat keskushermoston etäpesäkkeet, karsinomatoosi aivokalvontulehdus tai molemmat. Huomautus: Potilaat, joilla on aiemmin hoidettu aivometastaaseja, voivat osallistua, mikäli he ovat vakaita (ilman näyttöä taudin etenemisestä kuvantamisella [käyttäen jokaisessa arvioinnissa samaa kuvantamismenetelmää, joko MRI- tai TT-skannausta] vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimusannosta hoito ja kaikki neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle), heillä ei ole merkkejä uusista tai laajenevista aivometastaaseista, eivätkä he ole käyttäneet steroideja vähintään 7 päivään ennen tutkimushoitoa. Karsinomatoottinen aivokalvontulehdus estää potilaan osallistumisen tutkimukseen kliinisestä stabiilisuudesta riippumatta.

10. Potilaalla on tiedossa ollut ihmisen immuunikatovirus (HIV; HIV ½ vasta-aineet). Osallistujat, joilla on tiedossa ihmisen immuunikatovirus (HIV), ovat sallittuja, jos he täyttävät kaikki seuraavat kriteerit:

    - Erilaistumisklusteri 4 (CD4) ≥350/μL ja viruskuorma <50 kopiota/ml.

    - Ei aiemmin ollut hankittua immuunikatooireyhtymää määritteleviä opportunistisia infektioita 12 kuukauden aikana ennen ilmoittautumista.

    • Ei ole ollut HIV:hen liittyviä pahanlaatuisia kasvaimia viimeisten 5 vuoden aikana.
    • Samanaikainen antiretroviraalinen hoito uusimpien National Institutes of Healthin (NIH) ohjeiden mukaisesti antiretroviraalisten aineiden käytöstä HIV-potilailla ja nuorilla aloitettiin > 4 viikkoa ennen tutkimukseen ilmoittautumista.

11. Potilas, jolla on hepatiitti B -pinta-antigeenia tai positiivinen hepatiitti C -vasta-ainetesti seulonnassa tai 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä dostarlimabi-annosta. Osallistujat, joilla on hepatiitti B -ydinvasta-aineita, tulisi myös sulkea pois.

    • Osallistujat, joilla on krooninen hepatiitti B -virus (HBV) -infektio ja jotka täyttävät anti-HBV-hoidon kriteerit, voivat olla tukikelpoisia, jos osallistuja saa estävää viruslääkitystä ennen syöpähoidon aloittamista.
    • Osallistujat, joilla on positiivinen C-hepatiittivasta-aine johtuen aiemmin parantuneesta sairaudesta, voidaan ottaa mukaan vain, jos saadaan vahvistus negatiivinen hepatiitti C -RNA-polymeraasiketjureaktio. Hepatiitti C -potilaat voivat olla kelvollisia, jos he molemmat ovat saaneet parantavan hoidon ja heillä on hepatiitti C -viruskuorma <!-- Ei sallittu tunniste suodatettu -->< määrällinen raja. 12. Potilaalla on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana. Korvaushoitoa ei pidetä eräänä tyyppinä (esim. kilpirauhashormoni tai insuliini). 13. immuunipuutosdiagnoosi, joka saa steroidia mitä tahansa muuta immunosuppressiivista ainetta 7 päivän kuluessa ennen ensimmäisen annoksen tutkimushoitoa. Tutkimukseen voidaan ottaa mukaan potilaat, jotka ovat saaneet akuutteja ja/tai pieniannoksisia systeemisiä immunosuppressiivisia lääkkeitä (esim. kerta-annos deksametasonia pahoinvointiin tai krooninen käyttö ≤ 10 mg/vrk prednisonia tai annosta vastaavaa kortikosteroidia). Keskustelun ja sponsorin hyväksynnän jälkeen. Inhaloitavien kortikosteroidien ja mineralokortikoidien (esim. fludrokortisoni) käyttö on sallittua.

14. Potilas ei ole toipunut (eli asteeseen ≤ 1) aiemmista syöpähoidon aiheuttamista haittatapahtumista (AE).

Huomautus: Potilaat, joilla on asteen ≤ 2 neuropatia, asteen ≤ 2 hiustenlähtö tai asteen ≤ 2 väsymys, ovat poikkeus tähän kriteeriin, ja he voivat olla oikeutettuja tutkimukseen.

15. Potilas ei ole toipunut riittävästi haittavaikutuksista tai komplikaatioista mistään suuresta leikkauksesta ennen hoidon aloittamista. Tärkeimmät kirurgiset toimenpiteet, lukuun ottamatta diagnoosia, 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista 16. Potilaalla on tunnettu yliherkkyys bevasitsumabin tai dostarlimabin aineosille tai apuaineille.

17. Potilas osallistuu ja saa parhaillaan tutkimushoitoa tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen ja saanut tutkimushoitoa tai käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon kuluessa ensimmäisestä hoitoannoksesta.

18. Potilaan katsotaan olevan huono terveydentila johtuen vakavasta, hallitsemattomasta sairaudesta, ei-pahanlaatuisesta systeemisestä sairaudesta tai aktiivisesta infektiosta, joka vaatii systeemistä hoitoa. Spesifisiä esimerkkejä ovat, mutta eivät rajoitu niihin, aktiivinen, ei-tarttuva pneumoniitti; hallitsematon kammiorytmi; äskettäinen (90 päivän sisällä) sydäninfarkti; hallitsematon vakava kohtaushäiriö; epävakaa selkäytimen puristus; ylempi onttolaskimo-oireyhtymä; tai mikä tahansa psykiatrinen tai päihdehäiriö, joka häiritsisi yhteistyötä tutkimuksen vaatimusten kanssa (mukaan lukien tietoisen suostumuksen hankkiminen).

19. Potilaat, joilla on aiemmin ollut ei-tarttuva keuhkotulehdus, joka tarvitsi steroideja tai joilla on tällä hetkellä keuhkotulehdus 20. Minkä tahansa seuraavista immunomoduloivista aineista käyttö 28 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta:

• Interferonit
• Interleukiinit

• Elävät rokotteet Huomautus: Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat muun muassa seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko/zoster, keltakuumerokote, raivotauti, BCG ja lavantautirokote. mRNA- ja adenoviruspohjaisia ​​COVID-19-rokotteita pidetään ei-elävinä eivätkä ne ole poissulkevia. Kausi-influenssarokotteet injektiota varten ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja kuin muut tapetut rokotteet, jos rokotteet on tehty vähintään 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta; intranasaaliset influenssarokotteet (esim. FluMist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.

  21. Potilas, joka on raskaana tai imettää tai suunnittelee raskautta tai imetystä tutkimuksen odotetun keston aikana, seulonnasta 180 päivään tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen jälkeen.