En trearmad randomiserad fas II-studie av Dostarlimab ensamt eller med Bevacizumab versus icke-platinumkemoterapi vid återkommande gynekologiskt klarcelligt karcinom: DOVE (APGOT-ov7/ENGOT-ov80-studie) (DOVE)

Inklusionskriterier:

1. Kvinnlig patient är minst 18 år gammal,
2. Patienten har undertecknat Informed Consent (ICF) och kan följa protokollkraven.

3. Patient med histologiskt bevisad bekräftad återkommande eller ihållande klarcellscancer i äggstockar, endometrium, livmoderhals, vagina och vulva - Lokal granskning av gynekologisk patolog krävs

   • ≥50 % klarcellshistologi vid blandkarcinom
   • WT-1 neg (Endast vid äggstockscancer) Obs: Vid inkludering av icke-ovariecellscancer med fler än 20 fall, fattas beslutet genom diskussion med SPONSOR.
4. Patient med en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatuspoäng på 0 eller 1.
5. Sjukdomsprogression inom 12 månader efter avslutad platinabaserad kemoterapi
6. 1-5 tidigare behandlingsrader
7. Patient med mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1-kriterier
8. Tillgänglighet av tumörvävnad för translationell forskning - Ett formalinfixerat paraffininbäddat (FFPE) tumörblock (föredraget) eller minst 20 objektglas (ofärgade, nyskurna, seriesnitt) måste lämnas in.

9. Patienter som samtycker till färska tumörbiopsier - Bekräftad med minst en lesion med plats tillgänglig för säker biopsi enligt utredarens kliniska bedömning

   - Obs: Om obligatoriska biopsier inte kan utföras enligt utredarens kliniska bedömning krävs diskussion och överenskommelse mellan utredare och sponsor.

10. Patienten har adekvat organfunktion, definierad enligt följande (prover måste tas inom 7 dagar före randomisering):

    a) Absolut neutrofilantal ≥ 1 500 celler/μL b) Trombocyter ≥ 100 000 celler/μL c) Hemoglobin ≥ 9 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L d) Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULNat-gränsvärde eller av 1,5 × övre gräns för clearance ≥ 50 mL/min med Cockcroft-Gaults ekvation för patienter med kreatininnivåer > 1,5× institutionell ULN e) Totalt bilirubin ≤ 1,5× ULN (≤ 2,0 x ULN hos patienter med känt Gilberts syndrom) eller direkt bilirubin 1× ULN Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5× ULN om inte levermetastaser är närvarande, i vilket fall de måste vara ≤ 5× ULN

11. Internationell normaliserad ratio eller protrombintid (PT) ≤1,5× ULN och aktiverad partiell tromboplastintid ≤1,5× ULN. Deltagare som tar antikoagulantia kan inkluderas på en stabil dos med en terapeutisk INR <3,5.

12. Patienten måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 72 timmar efter den första dosen av studieläkemedlet, såvida de inte är av icke-fertil ålder. Icke-fertil ålder definieras enligt följande:

    1. Patienten är ≥ 45 år och har inte haft mens på > 1 år.
    2. Ett follikelstimulerande hormonvärde i postmenopausalt område vid screeningutvärdering om amenorro i < 2 år utan hysterektomi och ooforektomi.

    3. Post-hysterektomi, post-bilateral ooforektomi eller post-tubal ligering:

       - Dokumenterad hysterektomi eller ooforektomi måste bekräftas med journal över själva ingreppet eller bekräftas med ultraljud, MRT eller datortomografi.

       - Tuballigation måste bekräftas med medicinska journaler över själva ingreppet.

       - Information måste fångas på lämpligt sätt i webbplatsens källdokument.

13. Patienter i fertil ålder måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod med sin partner från tidpunkten för samtycke till 180 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen. Obs: Avhållsamhet är acceptabelt om detta är det etablerade och föredragna preventivmedlet för patienten (informationen måste samlas in på lämpligt sätt i webbplatsens källdokument).

Exklusions kriterier:

1. Patienten har haft ≥ 6 tidigare rader av kemoterapi. Operation av återfall är tillåtet.
2. Patienten har tidigare fått behandling med ett anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-medel.

3. Patienten har fått tidigare anticancerbehandling (kemoterapi, riktade behandlingar, hormonbehandling, strålbehandling) inom 21 dagar eller < 5 gånger halveringstiden för den senaste behandlingen före studiedag 1, beroende på vilket som är kortast.

   Obs: Palliativ strålbehandling till ett litet fält ≥ 1 vecka före dag 1 av studiebehandlingen kan tillåtas efter diskussion med sponsorn.

4. Patient med kontraindikation för kemoterapi eller behandling med immunkontrollpunktshämmare eller antiangiogen hämmare
5. Patienter med okontrollerad hypertoni (definierat som systoliskt blodtryck ≥ 160 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck ≥100 mmHg) baserat på ett genomsnitt av ≥ 3 blodtrycksavläsningar vid ≥ 2 sessioner.
6. Patienter med tecken på blödningsdiates eller signifikant koagulopati (i avsaknad av terapeutisk antikoagulering)
7. Patienter med nuvarande buk-/bäckenfistel
8. Patienten har en samtidig malignitet, eller patienten har en tidigare icke-gynekologisk malignitet som har varit sjukdomsfri i < 3 år eller som fått någon aktiv behandling under de senaste 3 åren för den maligniteten. Icke-melanom hudcancer är tillåten.
9. Patienten har känt okontrollerade metastaser i centrala nervsystemet, karcinomatosis meningit eller båda. Obs: Patienter med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på sjukdomsprogression genom bildbehandling [med identisk bildbehandlingsmodalitet för varje bedömning, antingen MRT eller CT-skanning] i minst 4 veckor före den första studiedosen behandling och eventuella neurologiska symtom har återgått till baslinjen), har inga tecken på nya eller förstorande hjärnmetastaser och har inte använt steroider under minst 7 dagar före studiebehandlingen. Karcinomatös meningit hindrar en patient från att delta i studien oavsett klinisk stabilitet.

10. Patienten har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV; HIV ½ antikroppar). Deltagare med känt humant immunbristvirus (HIV) är tillåtna om de uppfyller alla följande kriterier:

    - Cluster of differentiation 4(CD4) ≥350/μL och virusmängd <50 kopior/ml.

    - Ingen historia av förvärvat immunbristsyndrom-definierande opportunistiska infektioner inom 12 månader före inskrivning.

    • Ingen historia av HIV-associerad malignitet under de senaste 5 åren.
    • Samtidig antiretroviral behandling enligt de senaste riktlinjerna från National Institutes of Health (NIH) för användning av antiretrovirala medel hos vuxna och ungdomar med HIV påbörjades >4 veckor före studieregistreringen.

11. Patient med närvaro av hepatit B-ytantigen eller ett positivt testresultat för hepatit C-antikroppstest vid screening eller inom 3 månader före den första dosen av dostarlimabbehandling. deltagare med närvaro av hepatit B-kärnantikropp bör också uteslutas.

    • Deltagare med kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion som uppfyller kriterierna för anti-HBV-terapi kan vara berättigade om deltagaren är på en suppressiv antiviral terapi innan cancerbehandlingen påbörjas.
    • Deltagare med positiv hepatit C-antikropp på grund av tidigare löst sjukdom kan endast registreras om en bekräftande negativ hepatit C RNA-polymeraskedjereaktion erhålls. Hepatit C-deltagare kan vara berättigade om de båda har avslutat kurativ terapi och har en virusmängd för hepatit C <!-- Ej tillåten Taggfiltrerad --><kvantifierbar gräns. 12. Patienten har en aktiv autoimmun sjukdom som krävde systemisk behandling under de senaste 2 åren. Ersättningsterapi anses inte vara en form av (t.ex. sköldkörtelhormon eller insulin). 13. diagnos immunbrist får steroid någon annan immunsuppressiv medicin inom 7 dagar före första dosstudiebehandlingen. Patienter som har fått akuta och/eller lågdos systemiska immunsuppressiva läkemedel (t.ex. en engångsdos av dexametason för illamående eller kronisk användning av ≤ 10 mg/dag av prednison eller dosekvivalent kortikosteroid) kan inkluderas i studien efter diskussion med och godkännande av sponsorn. Användning av inhalerade kortikosteroider och mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison) är tillåten.

14. Patienten har inte återhämtat sig (dvs. till grad ≤ 1) från tidigare biverkningar inducerade av anticancerterapi (AE).

Obs: Patienter med grad ≤ 2 neuropati, grad ≤ 2 alopeci eller grad ≤ 2 trötthet är ett undantag från detta kriterium och kan kvalificera sig för studien.

15. Patienten har inte återhämtat sig tillräckligt från biverkningar eller komplikationer från någon större operation innan behandlingen påbörjades. Större kirurgiska ingrepp, andra än för diagnos, inom 4 veckor före påbörjad studiebehandling 16. Patienten har en känd överkänslighet mot bevacizumab eller dostarlimab komponenter eller hjälpämnen.

17. Patienten deltar för närvarande och får studiebehandling eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel och fått studiebehandling eller använt en undersökningsanordning inom 4 veckor efter den första behandlingens dos.

18. Patienten anses vara ett dåligt medicinskt tillstånd på grund av en allvarlig, okontrollerad medicinsk störning, icke-malign systemisk sjukdom eller aktiv infektion som kräver systemisk terapi. Specifika exempel inkluderar, men är inte begränsade till, aktiv, icke-infektiös pneumonit; okontrollerad ventrikulär arytmi; nyligen (inom 90 dagar) hjärtinfarkt; okontrollerad allvarlig anfallsstörning; instabil ryggmärgskompression; superior vena cava syndrom; eller någon psykiatrisk eller missbrukssjukdom som skulle störa samarbetet med studiens krav (inklusive inhämtning av informerat samtycke).

19. Patienter med känd historia av icke-infektiös pneumonit som krävde steroider eller har aktuell pneumonit 20. Användning av något av följande immunmodulerande medel inom 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet:

• Interferoner
• Interleukiner

• Levande vaccin Obs: Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster, gula febern, rabies, BCG och tyfoidvaccin. mRNA och adenoviralt baserade covid-19-vacciner anses vara icke-levande och är inte uteslutande. Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna som andra dödade vacciner, om de görs minst 2 veckor före den första dosen av studieläkemedlet; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.

  21. Patient som är gravid eller ammar, eller planerar att bli gravid eller laktat under den förväntade varaktigheten av studien, från screening till 180 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.