Een gerandomiseerde fase II-studie met drie armen met dostarlimab alleen of in combinatie met bevacizumab versus niet-platina chemotherapie bij recidiverend gynaecologisch heldercellig carcinoom: DOVE (APGOT-ov7/ENGOT-ov80-studie) (DOVE)

Inclusiecriteria:

1. Vrouwelijke patiënt is minstens 18 jaar oud,
2. De patiënt heeft de geïnformeerde toestemming (ICF) ondertekend en kan voldoen aan de protocolvereisten.

3. Patiënt met histologisch bewezen bevestigd recidiverend of aanhoudend heldercellig carcinoom van de eierstokken, het endometrium, de baarmoederhals, de vagina en de vulva - Lokale beoordeling door een gynaecologisch patholoog vereist

   • ≥50% clear cell-histologie in geval van gemengd carcinoom
   • WT-1 neg (Alleen in geval van eierstokkanker) Opmerking: In geval van opname van niet-ovarieel heldercelcarcinoom met meer dan 20 gevallen wordt de beslissing genomen in overleg met de SPONSOR.
4. Patiënt met een prestatiestatusscore van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0 of 1.
5. Ziekteprogressie binnen 12 maanden na voltooiing van op platina gebaseerde chemotherapie
6. 1-5 eerdere therapielijnen
7. Patiënt met meetbare ziekte volgens RECIST 1.1-criteria
8. Beschikbaarheid van tumorweefsel voor translationeel onderzoek - Een in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) tumorblok (bij voorkeur) of ten minste 20 objectglaasjes (ongekleurd, vers gesneden, seriële coupes) moeten worden ingediend.

9. Patiënten die instemmen met nieuwe tumorbiopten - Bevestigd met ten minste één laesie waarvan de locatie toegankelijk is voor een veilige biopsie volgens het klinische oordeel van de onderzoeker

   - Opmerking: Als verplichte biopsieën niet kunnen worden uitgevoerd volgens het klinische oordeel van de onderzoeker, is overleg en overeenstemming tussen onderzoeker en sponsor vereist.

10. De patiënt heeft een adequate orgaanfunctie, als volgt gedefinieerd (monsters moeten binnen 7 dagen vóór randomisatie worden afgenomen):

    a) Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500 cellen/μl b) Bloedplaatjes ≥ 100.000 cellen/μl c) Hemoglobine ≥ 9 g/dl of ≥ 5,6 mmol/l d) Serumcreatinine ≤ 1,5× bovengrens van normaal (ULN) of berekende creatinineklaring ≥ 50 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking voor patiënten met creatininewaarden > 1,5× institutionele ULN e) Totaal bilirubine ≤ 1,5× ULN (≤ 2,0 x ULN bij patiënten met bekend Gilbert-syndroom) of direct bilirubine ≤ 1× ULN f) Aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5× ULN tenzij er levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval ze ≤ 5× ULN moeten zijn

11. Internationaal genormaliseerde ratio of protrombinetijd (PT) ≤1,5× ULN en geactiveerde partiële tromboplastinetijd ≤1,5× ULN. Deelnemers die anticoagulantia gebruiken, kunnen een stabiele dosis krijgen met een therapeutische INR <3,5.

12. De patiënt moet binnen 72 uur na de eerste dosis onderzoeksmedicatie een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan, tenzij zij niet vruchtbaar is. Het niet-vruchtbare potentieel wordt als volgt gedefinieerd:

    1. Patiënt is ≥ 45 jaar oud en heeft al > 1 jaar geen menstruatie meer gehad.
    2. Een follikelstimulerende hormoonwaarde in het postmenopauzale bereik bij screeningevaluatie bij amenorroe gedurende < 2 jaar zonder hysterectomie en ovariëctomie.

    3. Post-hysterectomie, post-bilaterale ovariëctomie of post-tubaligatie:

       - Gedocumenteerde hysterectomie of ovariëctomie moet worden bevestigd met medische dossiers van de daadwerkelijke procedure of worden bevestigd door een echografie, MRI of CT-scan.

       - Het afbinden van de eileiders moet worden bevestigd met medische dossiers van de daadwerkelijke procedure.

       - Informatie moet op passende wijze worden vastgelegd in de brondocumenten van de site.

13. Patiënten die zwanger kunnen worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode met hun partners vanaf het moment van toestemming tot 180 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Opmerking: Onthouding is acceptabel als dit de gevestigde en geprefereerde anticonceptie voor de patiënt is (informatie moet op de juiste manier worden vastgelegd in de brondocumenten van de locatie).

Uitsluitingscriteria:

1. De patiënt heeft ≥ 6 eerdere chemotherapielijnen gehad. Chirurgie van het recidief is toegestaan.
2. De patiënt heeft eerder therapie gekregen met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel.

3. De patiënt heeft eerder antikankertherapie gekregen (chemotherapie, gerichte therapieën, hormoontherapie, radiotherapie) binnen 21 dagen of < 5 maal de halfwaardetijd van de meest recente therapie vóór onderzoeksdag 1, afhankelijk van welke van de twee korter is.

   Opmerking: Palliatieve radiotherapie op een klein veld ≥ 1 week vóór dag 1 van de onderzoeksbehandeling kan worden toegestaan ​​na overleg met de sponsor.

4. Patiënt met contra-indicatie voor chemotherapie, behandelingen met immuuncheckpointremmers of anti-angiogene remmers
5. Patiënten met ongecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk ≥ 160 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥100 mmHg) op basis van een gemiddelde van ≥ 3 bloeddrukmetingen tijdens ≥ 2 sessies.
6. Patiënten met tekenen van bloedingsdiathese of significante coagulopathie (bij afwezigheid van therapeutische antistolling)
7. Patiënten met een huidige buik-/bekkenfistel
8. De patiënt heeft gelijktijdig een maligniteit, of de patiënt heeft eerder een niet-gynaecologische maligniteit gehad en is al < 3 jaar ziektevrij of heeft in de afgelopen 3 jaar een actieve behandeling voor die maligniteit ondergaan. Niet-melanoom huidkanker is toegestaan.
9. De patiënt heeft ongecontroleerde metastasen van het centrale zenuwstelsel, carcinomatose-meningitis of beide gekend. Opmerking: Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van ziekteprogressie door beeldvorming [met gebruikmaking van dezelfde beeldvormingsmodaliteit voor elke beoordeling, MRI of CT-scan] gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoek. behandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen aanwijzingen hebben voor nieuwe of groter wordende hersenmetastasen, en gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling geen steroïden hebben gebruikt. Carcinomateuze meningitis sluit een patiënt uit van deelname aan het onderzoek, ongeacht de klinische stabiliteit.

10. De patiënt heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV; HIV ½ antilichamen). Deelnemers met een bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV) worden toegelaten als ze aan alle volgende criteria voldoen:

    - Cluster van differentiatie 4(CD4) ≥350/μl en virale belasting <50 kopieën/ml.

    - Geen voorgeschiedenis van opportunistische infecties die het verworven immunodeficiëntiesyndroom definiëren binnen 12 maanden vóór inschrijving.

    • Geen geschiedenis van HIV-geassocieerde maligniteit in de afgelopen 5 jaar.
    • Gelijktijdige antiretrovirale therapie volgens de meest recente richtlijnen van de National Institutes of Health (NIH) voor het gebruik van antiretrovirale middelen bij volwassenen en adolescenten met HIV begon >4 weken vóór deelname aan de studie.

11. Patiënt met aanwezigheid van hepatitis B-oppervlakteantigeen of een positief testresultaat voor hepatitis C-antilichamen bij screening of binnen 3 maanden vóór de eerste dosis dostarlimab-behandeling. deelnemers met de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam moeten ook worden uitgesloten.

    • Deelnemers met een chronische hepatitis B-virus (HBV)-infectie die voldoen aan de criteria voor anti-HBV-therapie kunnen in aanmerking komen als de deelnemer een onderdrukkende antivirale therapie krijgt voordat de kankertherapie wordt gestart.
    • Deelnemers met een positief hepatitis C-antilichaam als gevolg van een eerder verdwenen ziekte kunnen alleen worden ingeschreven als er een bevestigende negatieve hepatitis C-RNA-polymerasekettingreactie wordt verkregen. Hepatitis C-deelnemers kunnen in aanmerking komen als ze allebei de curatieve therapie hebben afgerond en een hepatitis C-virale lading hebben <!-- Niet toegestaan ​​Tag gefilterd --><kwantificeerbare limiet. 12. Patiënt heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar een systemische behandeling nodig was. Vervangingstherapie wordt niet beschouwd als een vorm van (bijvoorbeeld schildklierhormoon of insuline). 13. Diagnose immuundeficiëntie bij ontvangst van steroïden of andere immunosuppressiva binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksbehandeling. Patiënten die acute en/of lage dosis systemische immunosuppressieve medicatie hebben gekregen (bijvoorbeeld een eenmalige dosis dexamethason tegen misselijkheid of chronisch gebruik van ≤ 10 mg/dag prednison of dosis-equivalent corticosteroïde) kunnen aan het onderzoek deelnemen. na overleg met en goedkeuring door de Sponsor. Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden en mineralocorticoïden (bijvoorbeeld fludrocortison) is toegestaan.

14. De patiënt is niet hersteld (dat wil zeggen tot graad ≤ 1) van eerdere door antikankertherapie geïnduceerde bijwerkingen (AE's).

Opmerking: Patiënten met neuropathie graad ≤ 2, alopecia graad ≤ 2 of vermoeidheid graad ≤ 2 vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek.

15. De patiënt is vóór aanvang van de behandeling niet voldoende hersteld van bijwerkingen of complicaties van een grote operatie. Grote chirurgische ingrepen, anders dan voor diagnose, binnen 4 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling 16. De patiënt heeft een bekende overgevoeligheid voor de componenten of hulpstoffen van bevacizumab of dostarlimab.

17. De patiënt neemt momenteel deel en krijgt een onderzoeksbehandeling of heeft deelgenomen aan een onderzoek met een onderzoeksmiddel en heeft binnen 4 weken na de eerste behandelingsdosis een onderzoeksbehandeling gekregen of een onderzoeksapparaat gebruikt.

18. De patiënt wordt beschouwd als een slechte medische toestand als gevolg van een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, een niet-kwaadaardige systemische ziekte of een actieve infectie die systemische therapie vereist. Specifieke voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, actieve, niet-infectieuze pneumonitis; ongecontroleerde ventriculaire aritmie; recent (binnen 90 dagen) hartinfarct; ongecontroleerde ernstige epilepsiestoornis; onstabiele compressie van het ruggenmerg; superieur vena cava-syndroom; of enige psychiatrische stoornis of verslavingsstoornis die de medewerking aan de vereisten van het onderzoek zou belemmeren (inclusief het verkrijgen van geïnformeerde toestemming).

19. Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van niet-infectieuze pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of die momenteel pneumonitis hebben 20. Gebruik van een van de volgende immunomodulerende middelen binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel:

• Interferonen
• Interleukinen

• Levend vaccin Opmerking: Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, het volgende: mazelen-, bof-, rubella-, varicella/zoster-, gele koorts-, hondsdolheid-, BCG- en tyfusvaccin. Op mRNA en adenovirus gebaseerde COVID-19-vaccins worden als niet-levend beschouwd en zijn niet exclusief. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen dode virusvaccins en zijn net als andere dode vaccins toegestaan, mits dit ten minste twee weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel wordt gedaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende, verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.

  21. Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of van plan zijn zwanger te worden of borstvoeding geven, gedurende de verwachte duur van het onderzoek, vanaf de screening tot 180 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.