Étude de l'évaluation du stade de la fibrose hépatique par imagerie des protéines d'activation des fibroblastes TEP chez des patients présentant une biopsie pour une stéatohépatite non alcoolique suspectée ou prouvée (HEFITEP)

La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD), estimée à 17 % de prévalence en France, peut conduire à une stéatohépatite non alcoolique (NASH), qui à son tour peut évoluer vers une fibrose dont le stade ultime est la cirrhose, cause majeure de transplantation hépatique (Parlati, 2021). La prévalence de la NASH augmente dans le monde, tout comme celle du diabète de type 2 et de l’obésité (Makri, 2021). On estime qu’une fibrose hépatique importante touche au moins 2,6 % de la population adulte en France (Parlati, 2021).

Le pronostic des patients atteints de NASH est directement lié au stade de fibrose hépatique déterminé par biopsie (Boursier, 2017), et ces biopsies doivent désormais être répétées pour évaluer l'effet des traitements. La fibrose hépatique est traditionnellement classée en cinq stades, depuis l'absence de fibrose (F0) jusqu'à la cirrhose sévère (F4), et le passage d'un stade à un autre est considéré comme démontrant une variation significative, susceptible d'impacter le pronostic.

Cependant, la biopsie hépatique est douloureuse. Il ne permet d'analyser qu'une très faible proportion du volume hépatique (1/50 000), alors que la répartition de la fibrose est généralement hétérogène (Neal S, 2005). Surtout, la biopsie n’est pas dénuée de risques, au premier rang desquels l’hémorragie, qui peut parfois être grave, voire mortelle (Khalifa, 2020).

Conformément aux recommandations actuelles (Boursier, 2017), des algorithmes clinico-biologiques (Angulo, 2007), ainsi que l'élastographie échographique ou l'IRM, sont utilisés pour évaluer le risque de fibrose et l'intérêt d'une biopsie hépatique (Armstrong, 2013). D'une manière générale, ces tests présentent l'avantage de très bonnes valeurs prédictives négatives, permettant d'exclure la possibilité d'une fibrose importante chez une grande partie des patients. Cependant, leurs valeurs prédictives positives sont plus faibles, même lorsque ces tests sont combinés. Surtout, ils ne permettent pas de suivre l’évolution du stade de fibrose dans le temps. C'est pourquoi les biopsies hépatiques restent indispensables pour déterminer le stade et la gravité de la fibrose hépatique et suivre son évolution. Il est donc essentiel de développer des méthodes plus précises et non invasives pour évaluer avec précision l’étendue de la fibrose hépatique. C'est l'objectif de la cohorte nationale FreSH, qui utilise des techniques biologiques conventionnelles et dans laquelle nos patients seront également inclus (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03695796).

L'hypothèse derrière cette première étude pilote est que l'imagerie TEP/CT au 68Ga-FAPI-46, qui cible la protéine activatrice des fibroblastes (FAP), pourrait fournir une évaluation précise de la gravité et des stades de la fibrose hépatique, ainsi que de sa répartition dans le foie. volume, et pourrait à terme être un outil utile pour la surveillance non invasive des patients sous traitement. Cette technique a déjà été validée pour la détection de nombreux cancers, dont les hépatocarcinomes (Wang, 2021), et est capable d'évaluer la fibrose rénale (étude pilote auprès de 15 patients), avec une bonne corrélation avec la biopsie (Zhou, 2021) et une lien avec le taux de filtration glomérulaire (Conen et al, 2022).

Les données sur les récepteurs ciblés (FAP) soutiennent également fortement notre hypothèse :

• L'expression de la FAP est négligeable dans les foies sains et proportionnelle au degré de fibrose dans les foies pathologiques (Lay, 2019).
• De faibles concentrations plasmatiques de FAP excluent l’hypothèse d’une fibrose hépatique (Williams, 2015).

Les inhibiteurs du PAF représentent également une voie de recherche thérapeutique très prometteuse dans la NASH (Lay, 2019).

L'étude HEFITEP évaluera pour la première fois le pouvoir discriminant de la TEP/TDM au 68Ga-FAPI-46 pour évaluer la fibrose hépatique en référence à une biopsie hépatique analysée centralement chez des patients biopsiés pour une stéatohépatite non alcoolique (NASH) suspectée ou avérée.