Badanie oceny stopnia zaawansowania zwłóknienia wątroby za pomocą obrazowania białek aktywujących fibroblasty TEP u pacjentów z biopsją z powodu podejrzenia lub potwierdzonego niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (HEFITEP)

Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD), częstość występowania we Francji szacuje się na 17%, może prowadzić do niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (NASH), które z kolei może prowadzić do zwłóknienia, którego ostatecznym stadium jest marskość wątroby, główna przyczyna przeszczep wątroby (Parlati, 2021). Częstość występowania NASH wzrasta na całym świecie, podobnie jak cukrzyca typu 2 i otyłość (Makri, 2021). Szacuje się, że znaczne zwłóknienie wątroby dotyka co najmniej 2,6% dorosłej populacji we Francji (Parlati, 2021).

Rokowanie pacjentów z NASH jest bezpośrednio powiązane ze stopniem zwłóknienia wątroby określonym na podstawie biopsji (Boursier, 2017), dlatego biopsje te należy obecnie powtarzać, aby ocenić efekt leczenia. Zwłóknienie wątroby tradycyjnie dzieli się na pięć stadiów, od braku zwłóknienia (F0) do ciężkiej marskości wątroby (F4), a przejście z jednego stadium do drugiego uważa się za cechę charakteryzującą się znaczną zmiennością, która może mieć wpływ na rokowanie.

Biopsja wątroby jest jednak bolesna. Może analizować jedynie bardzo małą część objętości wątroby (1/50 000), podczas gdy rozkład zwłóknienia jest generalnie niejednorodny (Neal S, 2005). Przede wszystkim biopsja nie jest pozbawiona ryzyka, przede wszystkim krwotoku, który czasami może być poważny, a nawet śmiertelny (Khalifa, 2020).

Zgodnie z aktualnymi zaleceniami (Boursier, 2017) do oceny ryzyka wystąpienia włóknienia i wartości biopsji wątroby wykorzystuje się algorytmy kliniczno-biologiczne (Angulo, 2007), a także elastografię ultradźwiękową czy MRI (Armstrong, 2013). Ogólnie rzecz biorąc, testy te mają tę zaletę, że charakteryzują się bardzo dobrymi ujemnymi wartościami predykcyjnymi, co pozwala na wykluczenie możliwości znacznego zwłóknienia u dużej części pacjentów. Jednak ich pozytywne wartości predykcyjne są słabsze, nawet gdy te testy zostaną połączone. Przede wszystkim nie pozwalają prześledzić ewolucji stadium zwłóknienia w czasie. Dlatego biopsje wątroby pozostają niezbędne do określenia stadium i nasilenia zwłóknienia wątroby oraz monitorowania jego rozwoju. Dlatego istotne jest opracowanie bardziej precyzyjnych, nieinwazyjnych metod dokładnej oceny stopnia zwłóknienia wątroby. Taki jest cel krajowej kohorty FreSH, która wykorzystuje konwencjonalne techniki biologiczne i do której zostaną włączeni także nasi pacjenci (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03695796).

Hipotezą leżącą u podstaw tego wstępnego badania pilotażowego jest to, że obrazowanie PET/CT 68Ga-FAPI-46, którego celem jest białko aktywujące fibroblasty (FAP), może zapewnić precyzyjną ocenę ciężkości i etapów zwłóknienia wątroby, a także jego rozmieszczenia w wątrobie objętości i ostatecznie może być użytecznym narzędziem do nieinwazyjnego monitorowania pacjentów poddawanych leczeniu. Technika ta została już zwalidowana pod kątem wykrywania wielu nowotworów, w tym raka wątroby (Wang, 2021), i umożliwia ocenę zwłóknienia nerek (badanie pilotażowe z udziałem 15 pacjentów), z dobrą korelacją z biopsją (Zhou, 2021) i bezpośrednim związek ze współczynnikiem filtracji kłębuszkowej (Conen i in., 2022).

Dane dotyczące receptorów docelowych (FAP) również silnie potwierdzają naszą hipotezę:

• Ekspresja FAP jest znikoma w zdrowych wątrobach i proporcjonalna do stopnia zwłóknienia w wątrobach patologicznych (Lay, 2019).
• Niskie stężenia FAP w osoczu wykluczają hipotezę zwłóknienia wątroby (Williams, 2015).

Inhibitory PAF stanowią również bardzo obiecujący kierunek badań terapeutycznych w NASH (Lay, 2019).

Badanie HEFITEP po raz pierwszy oceni zdolność dyskryminacyjną 68Ga-FAPI-46 PET/CT do oceny zwłóknienia wątroby w odniesieniu do centralnie analizowanej biopsji wątroby u pacjentów, u których wykonano biopsję z powodu podejrzenia lub potwierdzonego niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (NASH).