Studie av vurdering av leverfibrosestadiet ved hjelp av TEP Fibroblast Activation Protein Imaging hos pasienter med biopsi for mistenkt eller påvist ikke-alkoholisk Steatohepatitt (HEFITEP)

Ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD), beregnet til å være 17 % utbredt i Frankrike, kan føre til ikke-alkoholisk steatohepatitt (NASH), som igjen kan utvikle seg til fibrose, hvis siste stadium er skrumplever, en hovedårsak til levertransplantasjon (Parlati, 2021). Prevalensen av NASH øker over hele verden, sammen med type 2 diabetes og fedme (Makri, 2021). Betydelig leverfibrose anslås å påvirke minst 2,6 % av den voksne befolkningen i Frankrike (Parlati, 2021).

Prognosen til pasienter med NASH er direkte knyttet til stadiet av leverfibrose bestemt ved biopsi (Boursier, 2017), og disse biopsiene må nå gjentas for å vurdere effekten av behandlinger. Hepatisk fibrose er tradisjonelt klassifisert i fem stadier, fra fravær av fibrose (F0) til alvorlig cirrhose (F4), og passasje fra ett stadium til et annet anses å vise betydelig variasjon, som sannsynligvis vil påvirke prognosen.

Imidlertid er leverbiopsi smertefullt. Den kan bare analysere en svært liten andel av levervolumet (1/50 000), mens fordelingen av fibrose generelt er heterogen (Neal S, 2005). Fremfor alt er biopsi ikke blottet for risiko, først og fremst blødning, som noen ganger kan være alvorlig eller til og med dødelig (Khalifa, 2020).

I tråd med gjeldende anbefalinger (Boursier, 2017) brukes klinisk-biologiske algoritmer (Angulo, 2007), samt ultralyd elastografi eller MR, for å vurdere risikoen for fibrose og verdien av en leverbiopsi (Armstrong, 2013). Generelt sett har disse testene fordelen av svært gode negative prediktive verdier, noe som gjør det mulig å utelukke muligheten for betydelig fibrose hos en stor andel av pasientene. Imidlertid er deres positive prediktive verdier svakere, selv når disse testene kombineres. Fremfor alt tillater de oss ikke å følge utviklingen av fibrosestadiet over tid. Dette er grunnen til at leverbiopsier fortsatt er uunnværlige for å bestemme stadiet og alvorlighetsgraden av leverfibrose og overvåke utviklingen. Det er derfor viktig å utvikle mer presise, ikke-invasive metoder for nøyaktig å vurdere omfanget av leverfibrose. Dette er målet for FreSH nasjonale kohort, som bruker konvensjonelle biologiske teknikker og der våre pasienter også vil bli inkludert (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03695796).

Hypotesen bak denne innledende pilotstudien er at 68Ga-FAPI-46 PET/CT-avbildning, som retter seg mot fibroblastaktiverende protein (FAP), kan gi en nøyaktig vurdering av alvorlighetsgraden og stadiene av leverfibrose, så vel som dens fordeling i hele leveren volum, og kan til syvende og sist være et nyttig verktøy for ikke-invasiv overvåking av pasienter under behandling. Denne teknikken er allerede validert for påvisning av en rekke kreftformer, inkludert hepatokarsinomer (Wang, 2021), og er i stand til å vurdere nyrefibrose (pilotstudie med 15 pasienter), med god korrelasjon til biopsi (Zhou, 2021) og en direkte kobling til glomerulær filtrasjonshastighet (Conen et al, 2022).

Målrettet reseptor (FAP) data støtter også sterkt vår hypotese:

• FAP-uttrykk er ubetydelig i friske lever og proporsjonal med graden av fibrose i patologiske lever (Lay, 2019).
• Lave plasma-FAP-konsentrasjoner utelukker hypotesen om leverfibrose (Williams, 2015).

PAF-hemmere representerer også en meget lovende vei for terapeutisk forskning i NASH (Lay, 2019).

HEFITEP-studien vil for første gang vurdere den diskriminerende kraften til 68Ga-FAPI-46 PET/CT for gradering av leverfibrose med referanse til sentralt analysert leverbiopsi hos pasienter biopsiert for mistenkt eller påvist ikke-alkoholisk steatohepatitt (NASH).